李季 張浩鵬 薄全 吉琳 岑經(jīng)途 李芬芬 吳瑩 王麗華 郭裕

聲帶白斑是指聲帶黏膜上白色片狀或斑塊狀病變組織，臨床上以聲嘶為首發(fā)癥狀，是最常見的喉癌前病變[1]，是臨床耳鼻喉科醫(yī)生研究的重點之一。專家共識指出[1]，聲帶白斑不應過度治療，對于輕中度異型增生，可以進行保守治療并定期隨訪。目前的保守治療方式主要包括對生活方式的改善（比如戒煙限酒、適當用聲），嗓音訓練，激素霧化，抑酸藥物，中醫(yī)藥應用等。其中，由于專業(yè)醫(yī)生數(shù)量緊缺，嗓音訓練臨床應用較少[2]；而激素霧化的適用性和復發(fā)性使其臨床應用受到限制；抑酸藥物則多用于試驗性治療，且時間長、經(jīng)濟成本高[3]。中醫(yī)藥治療輕中度異型增生的聲帶白斑具有優(yōu)勢[4，5]，專家共識同樣推薦辨證選用化痰散結、活血祛瘀的中成藥。因此，尋求有效的中醫(yī)藥療法，對于輕中度異型增生聲帶白斑的臨床治療具有重要意義。

夏枯草開音合劑是郭裕教授經(jīng)過多年臨床實踐，針對血瘀痰凝這一病機而創(chuàng)的院內(nèi)自制劑，前期研究[6，7]中證明其具有一定的療效性和科學性。聲帶白斑歸于中醫(yī)“慢喉喑”范疇，就目前而言，血瘀痰凝型在臨床中占比最大，可達40.7%[8]。本文旨在觀察夏枯草開音合劑治療血瘀痰凝型聲帶白斑伴輕中度異型增生的臨床療效，以進一步指導臨床?，F(xiàn)將結果報道如下。

資料與方法

1 一般資料

所有病例均來源于2019 年1 月～2022 年1 月就診于上海市中醫(yī)醫(yī)院耳鼻喉科門診的患者，符合納排標準，共86 例。采用隨機數(shù)字表進行分組，分為對照組和治療組，各43 例。

診斷標準：中醫(yī)診斷標準參考《中醫(yī)耳鼻咽喉科學》[9]，血瘀痰凝型參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]：①有用嗓過度史，聲嘶遷延不愈或復發(fā)病史；②長期聲嘶，說話費力，喉有異物感等癥狀；③舌暗或暗紅，或有瘀點，苔薄白或黃，脈澀或細澀。

西醫(yī)診斷標準參考喉白斑的專家共識[1]：①飲酒，吸煙，咽喉反流，過度用嗓，慢性炎癥等；②聲嘶為首發(fā)癥狀，或咽異物感、咽痛、慢性咳嗽、易聲疲等；③電子喉鏡下聲帶單側或雙側黏膜見白色斑片狀或斑塊樣改變，病灶平坦或隆起，表面粗糙或光滑，邊界較清晰。

納入標準：①活檢報告診斷為聲帶白斑，伴輕中度異型增生；②符合血瘀痰凝型聲帶白斑的中西醫(yī)診斷標準；③無性別要求，年齡須在18～65 歲之間；④依從性良好，自愿接受本研究治療方案，簽署知情同意書。

排除標準：①反流癥狀指數(shù)評分量表（reflux symptom index, RSI）>13 分和/或反流體征評分量表（reflux finding score, RFS）>7 分；②妊娠婦女或哺乳期婦女；③有血液疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及心肝腎等系統(tǒng)嚴重疾病者；④目前正在接受其它治療方案的受試者；⑤既往有對中藥、中成藥的過敏史。

2 治療方法

檢查方法：被檢者和檢查醫(yī)師位于嗓音檢測室（環(huán)境噪音＜45dB），使用嗓音聲學測試設備XION（型號：Endostrob-D）進行聲音捕捉。囑被檢者身體放松，調(diào)整情緒，距離麥克風30cm，自然均勻發(fā)元音“a”，持續(xù)3s，檢測3 次，取平穩(wěn)段進行嗓音頻譜分析。

對照組：健康宣教（戒煙限酒、適當用聲等）的基礎上，使用金嗓散結膠囊【（西安碑林藥業(yè)股份有限公司（國藥準字Z61020024）】治療。藥物組成：馬勃、金銀花、玄參、紅花、板藍根、浙貝母、雞內(nèi)金（炒）、木蝴蝶、三棱（醋炒）、莪術（醋炒）、桃仁（去皮）、蒲公英、麥冬、丹參、蟬蛻、澤瀉等16 味。口服，每日2 粒，每日2 次。

觀察組：健康宣教（戒煙限酒、適當用聲等）的基礎上，使用夏枯草開音合劑治療。藥物組成（滬藥制字 Z05190765）：夏枯草、胖大海、威靈仙、海蛤殼、紅花、莪術、桃仁、葛根、三棱、陳皮、山楂、茯苓、半夏、桔梗?？诜Ｃ看?5mL，每日2 次。

兩組均連續(xù)服藥8 周。

3 觀察指標

3.1 療效指標

中醫(yī)癥候癥狀體征量化標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定。癥狀以聲嘶、咽異物感、清嗓為觀察項。電子喉鏡下進行體征評分，以聲帶白斑面積占比、聲帶充血程度、聲門裂寬度為觀察項。分4 個等級，0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高代表癥狀體征越嚴重。

3.2 嗓音功能評估

3.2.1 主觀指標

VHI 量表。分功能、生活、情感3 方面，每一項問題分5 級，0 代表無，4 代表總是?？偡?20 分，分值越小，說明患者的主觀情緒對疾病的影響力越小。

3.2.2 嗓音聲學分析[11]

基頻微擾（jitter）：反應聲音的粗糙度；振幅微擾（shimmer）：反應聲音的嘶啞程度；諧噪比（Harmonic To Noise, H/N）：反應聲門的閉合程度；最長發(fā)音時間（Maximum Phonation Time, MPT）：空氣動力學指標。

3.2.3 安全性指標

①生命體征：靜息心率、血壓、呼吸率、體溫；②實驗室指標：血、尿常規(guī)以及肝腎功能。

4 療效評定

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]制定。

以癥狀體征總積分為依據(jù)，療效指數(shù)N=[（治療前-治療后）/治療前]×100%。治愈：喉鏡下聲帶白斑完全消失，聲帶光滑，顏色正常，運動正常；N≥90%。顯效：喉鏡下聲帶白斑較原來面積減少2/3，發(fā)音及癥狀較前明顯好轉；70%≤N＜90%。有效：喉鏡下聲帶白斑較原來面積減少1/3，發(fā)音及癥狀有些好轉；30%≤N＜70%。無效：喉鏡下聲帶白斑較原來面積基本無變化，聲帶充血水腫，色暗，發(fā)音及癥狀無明顯好轉；N＜30%。有效率=(總病例數(shù)-無效病例數(shù))/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計學方法

SPSS 26.0 進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)性檢驗，用±s 描述，選擇t 檢驗；若不符合正態(tài)性檢驗，用M0 及P25P75 描述，選擇秩和檢驗。計數(shù)資料和等級資料，用百分比或頻數(shù)描述，選擇χ2檢驗。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計學意義。

結果

最終完成79 例，對照組39 例（脫落4 例），觀察組40 例（脫落3 例）。兩組病例的基線資料均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 一般資料比較

1 兩組總有效率的比較

治療后，治療組總有效率87.5%高于對照組66.67%（P＜0.05），見表2。

表2 總有效率比較（例，%）

2 兩組治療前后癥狀體征積分比較

治療后，兩組癥狀體征總積分均有所下降，治療組總積分低于對照組（P＜0.05），見表3。其中，聲嘶的癥狀積分，治療組低于對照組；白斑面積的占比、聲門裂寬度的體征積分，治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。咽異物感、清嗓癥狀和聲帶充血體征，治療后兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 癥狀、體征總積分比較（±s）

表3 癥狀、體征總積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，與同期治療組比較，△P＜0.05，見表4。

組別例數(shù)對照組39觀察組40治療前3.62±1.76 3.98±2.01治療后1.59±1.41*1.08±0.60*△

表4 癥狀、體征積分比較（±s）

表4 癥狀、體征積分比較（±s）

組別時間癥狀體征聲嘶咽異物感清嗓面積占比聲帶充血聲門裂寬度對照組治療前2.00±0.761.00±0.920.62±0.821.93±0.761.67±0.741.51±0.60治療后1.15±0.71*0.49±0.72*0.23±0.43*0.74±0.75*0.62±0.96*0.49±0.61*觀察組治療前1.95±0.601.23±0.920.80±0.881.82±0.801.53±0.681.05±0.56治療后0.68±0.69*△0.71±0.41*0.21±0.16*0.40±0.50*△0.53±0.42*0.20±0.52*△

3 嗓音功能評估

治療前后兩組的嗓音功能均得到改善（P＜0.05）。觀察組的基頻微擾、振幅微擾數(shù)值低于對照組，諧噪比數(shù)值高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后兩組的VHI 分數(shù)和MPT 數(shù)值差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組嗓音功能比較

5 安全性指標

治療前后患者生命體征平穩(wěn)，血、尿常規(guī)及肝腎功能均未出現(xiàn)明顯異常。治療過程中，未出現(xiàn)嚴重的不良反應。個別患者出現(xiàn)輕微腹瀉腹痛、胃脘部不適等癥狀，經(jīng)常規(guī)處理后好轉，并如期進行治療。

討論

聲帶白斑以聲嘶為主，大部分患者呈持續(xù)性，其病因繁多，發(fā)病機制復雜，大多與喉黏膜長期慢性刺激密切相關[1]。吸煙是高危因素，與聲帶白斑發(fā)病的密切相關[13]，且聲帶白斑的惡性轉化時間與吸煙總量、吸煙時間有密切關聯(lián)[14]。過量飲酒同樣會增加癌變的風險，尤其是煙酒均偏嗜的患者[15]。所以對患者進行健康宣教，囑其戒煙戒酒顯得尤為重要。與既往研究一致，本研究同樣重視生活方式改善在聲帶白斑治療中的重要性。

聲帶白斑古籍中尚無特定病名，根據(jù)聲嘶的主要癥狀和病程將其歸于“慢喉喑”范疇。喉喑病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，理論成熟于《景岳全書》，創(chuàng)新于干祖望的“聲帶屬肝”學說[16]。郭裕教授繼承先賢的思想，對于早期的聲帶白斑疾病，郭裕教授注重“查”診，強調(diào)“客觀檢查，明確診斷”，借助電子喉鏡及活檢技術確診聲帶白斑及其分型，同時提出“通法”為治療耳鼻喉科疾病的基本治則[17]。聲帶位于喉腔深部，聲門裂是喉腔最狹窄的位置，發(fā)生病變后易邪氣留戀，病理產(chǎn)物多痰、瘀、濕等，故對于聲帶白斑當以“祛痰除瘀”為通。嗓音濫用、過度用聲，耗傷氣陰，陰虛則熱，喉部脈絡氣血運行不暢。吸煙傷于肺，肺失于宣發(fā)肅降，通調(diào)水道之功減弱，易生痰濕之邪且無力排痰。酒乃濕熱之邪，飲酒損傷中焦，一則脾失于運化，水液積聚則成痰；一則無法升清滋養(yǎng)肺氣，氣血升降失司而致血瘀。長此以往，臟腑失調(diào)，聲嘶日久不愈，久病入絡，痰、瘀之邪隨熱邪循經(jīng)上聚于聲帶，無形之邪終成有形之質，漸成白斑。這與李云英[18]、熊大經(jīng)[19]、陳小寧等[20]的觀點相類似，故對于聲帶白斑，多從活血化瘀、祛痰散結的角度治療。

郭裕教授從事中醫(yī)耳鼻喉科臨床工作多年，經(jīng)驗頗豐。他認為治療聲帶白斑應局部辨證與整體辨證相結合，局部消斑散結，當結合疏肝活血、健脾化痰、宣肺開音之法。夏枯草開音合劑全方共14 味中藥，方中夏枯草歸肝經(jīng)，性寒味辛苦，辛以散結，苦以瀉熱，功于瀉肝火、散郁結。海蛤殼苦咸，軟堅散結效強。《本草正義》[21]載威靈仙行氣走竄之性極強，不僅能消積留的痰濕之邪，又可消陳舊瘀血，是治療實證疾病的一味良藥。葛根性涼，質輕清，具有清熱消腫的功效。四藥并用，增強消斑散結消腫的功效，效專力功，為君藥。聲帶白斑日久而病，恐瘀血頑固，在三棱-莪術、桃仁-紅花的基礎上配伍山楂，不僅可以行氣散瘀，又可健脾化濁，為臣藥。佐以半夏、陳皮、茯苓健脾化痰、行氣利水。《醫(yī)宗必讀》：“脾為生痰之源，治痰不理脾胃，非其治也?！惫驶迪邥r需健脾助其運化而痰自化矣?！鹅`樞·經(jīng)別》記載：手太陰肺經(jīng)的經(jīng)別下散于大腸，上入于鎖骨，循行于喉嚨，最后合于手陽明經(jīng)。故咽喉病變與肺經(jīng)密切相關。肺乃水上之源，主通調(diào)水道；聲帶位于喉部，肺經(jīng)循行之處，故聲帶痰凝聚集，不可單用化痰散結之法，當開宣肺氣，調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄，氣行則痰化，增強藥效。故方中選用藥性升散的桔梗，宣肺祛痰，通利咽喉；與胖大海相須為用，共為使藥，增強宣肺開音的功效。全方以桔梗為引經(jīng)藥，直達咽喉，共奏活血化瘀、化痰消斑之功。

本研究結果顯示，夏枯草開音合劑治療聲帶白斑的有效率為87.5%，該結果與鄭昌雄[22]、吳昆旻等[23]的研究結果基本一致。本研究中，治療組的有效率高于對照組，癥狀體征總積分低于對照組。治療后兩組都能緩解咽異物感和清嗓以及改善聲帶充血，但在減輕聲嘶，減少白斑面積占比和縮小聲門裂寬度方面，治療組療效更顯著。比較前后嗓音功能發(fā)現(xiàn)，兩組都能降低主觀因素的影響，延長發(fā)音時間。但在調(diào)整聲音粗糙程度、嘶啞程度以及聲門閉合活動度方面，治療組改善程度更佳。綜上結果，筆者分析如下：①金嗓散結膠囊[24]中的金銀花、丹參、馬勃、板藍根、蒲公英，合劑方中的夏枯草、葛根、胖大海，以上藥物均具有清熱解毒、消腫利咽的作用，加之兩方中共有桃仁-紅花、三棱-莪術的配伍，起到了活血祛瘀的作用，故聲帶充血均減輕。其中三棱-莪術功于破血行氣，氣順則痰消，改善了咽異物感以及引發(fā)的清嗓習慣，癥狀的減輕一定程度上緩解了主觀情緒上的焦慮與困擾，有利于嗓音持續(xù)能力的提高，延長了發(fā)音時間。②聲帶發(fā)聲依賴于肺氣的沖擊[25]，合劑方中胖大海、桔梗入肺經(jīng)開音利咽。肝主筋，聲帶屬肝，當用入肝經(jīng)的活血化瘀之品，合劑方中山楂入肝經(jīng)以行氣散瘀。故改善聲嘶、調(diào)節(jié)發(fā)音的粗糙和嘶啞程度療效更佳。③與金嗓散結膠囊中利濕化痰的藥物相比，合劑方中夏枯草、海蛤殼、威靈仙、葛根四味君藥，消斑散結之力更強，這可能與夏枯草[26]、威靈仙[27]、葛根[28]的抗炎抑癌的作用有關，減緩了聲帶黏膜癌變的進程，抗炎有助于聲帶黏膜的正常恢復。配伍二陳湯標本兼顧，進而減少聲帶白斑的病變面積。所以夏枯草開音合劑更有利于縮小白斑面積和聲門裂寬度，以及恢復聲帶閉合運動。綜上所述，金嗓散結膠囊和夏枯草開音合劑均有效的改善聲帶充血，減少了咽喉異物感和清嗓習慣，緩解了患者異常情緒，延長了發(fā)音時間。但在緩解聲嘶、縮小白斑面積和聲門裂寬度、改善聲音粗糙嘶啞程度、以及恢復聲帶閉合運動方面，夏枯草開音合劑療效均優(yōu)于金嗓散結膠囊。

本研究用藥采用合劑劑型，是中藥復方通過多種提取手段制備的濃縮液，即減少中藥有效成分的流失，提升復方質量，又保證藥物的臨床療效[29]。同時，便于攜帶和貯存的優(yōu)點為患者省去了煎煮中藥的時間，更利于接受，值得臨床進一步推廣。

本臨床觀察是針對聲帶白斑保守治療方式的探索，為后續(xù)開展夏枯草開音合劑的臨床研究和基礎研究提供了依據(jù)。當然，本研究也存在一些局限，如樣本量少，未進行長期隨訪，缺少長期療效的觀察等。未來應立足于此，通過大樣本、多中心的臨床研究以及基礎實驗進一步探索夏枯草開音合劑的作用機制。

倫理原則

本研究嚴格遵循醫(yī)學倫理原則，通過了上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會的審批（批件：2021SHL-KY-32-01）。本研究開始前已充分告知受試者試驗目的、過程及意義，受試者均已簽署知情同意書。本研究對受試者資料嚴格保密，所采集的數(shù)據(jù)僅限本課題使用。