田夢(mèng)昕?趙義

【摘要】痛風(fēng)在男性和絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率升高提示痛風(fēng)與性別密切相關(guān)，且受體內(nèi)性激素的影響。然而，性激素是如何參與痛風(fēng)發(fā)病的，二者真正的關(guān)系如何目前并不十分清楚。該文結(jié)合近年來(lái)痛風(fēng)研究的相關(guān)進(jìn)展，對(duì)性激素在痛風(fēng)發(fā)病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】痛風(fēng)；性激素；雌激素；雄激素；發(fā)病機(jī)制

Advances in the study of the role of sex hormones in the pathogenesis of gout Tian Mengxin， Zhao Yi. Department of Rheumatology and Immunology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China

Corresponding author， Zhao Yi， E-mail： zy85070@xwhosp.org

【Abstract】The increased incidence of gout in men and postmenopausal women suggests that gout is closely associated with sex and affected by sex hormones. However， how sex hormones are involved in the onset of gout and the exact relationship between these two are poorly understood. In this article， recent advances in the study of gout were summarized， and the mechanism underlying the role of sex hormones in the pathogenesis of gout was reviewed.

【Key words】Gout； Sex hormone； Estrogen； Androgen； Pathogenesis

流行病學(xué)研究顯示，痛風(fēng)的總體發(fā)病率和患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)：2017年全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率和發(fā)病率分別相比1990年增加了7.2%，其中我國(guó)1990—2019年間痛風(fēng)患病人數(shù)增長(zhǎng)了175.6%，發(fā)病人數(shù)增加了157.31%［1-2］。痛風(fēng)發(fā)病存在明顯的性別差異，美國(guó)痛風(fēng)患者中男女比例約為3∶1，提示男性發(fā)病率高于女性［3］。有研究表明，95%的痛風(fēng)患者為男性，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，女性痛風(fēng)大多發(fā)生于絕經(jīng)后，絕經(jīng)后女性與男性的發(fā)病率相近［4］。雖然普遍認(rèn)為高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。流行病學(xué)顯示，痛風(fēng)的發(fā)病與性別和年齡因素密切相關(guān)［1］。痛風(fēng)患者外周血血清中雌二醇、睪酮水平下降，但雌二醇與睪酮的比值升高，且雌二醇、睪酮與痛風(fēng)患者體內(nèi)的炎性指標(biāo)密切相關(guān)，提示性激素在痛風(fēng)的發(fā)病中可能起重要作用［5］。本文結(jié)合近年來(lái)痛風(fēng)研究的最新進(jìn)展，對(duì)性激素在痛風(fēng)發(fā)病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、痛風(fēng)發(fā)病的炎癥機(jī)制

痛風(fēng)主要由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)、單鈉尿酸鹽晶體（MSU）驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制目前并不完全清楚，其中IL-1β是炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)之一［6］。痛風(fēng)發(fā)病的炎癥機(jī)制可能包括以下幾方面：①沉積在組織中的MSU被炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生活化的IL-1β等炎癥因子。炎癥因子促進(jìn)NOD樣受體家族3炎癥小體的組裝和激活，導(dǎo)致IκB的磷酸化和降解，進(jìn)而激活核因子-κB （NF-κB）途徑，并誘導(dǎo)Toll樣受體的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集并產(chǎn)生促炎因子。②MSU作用于細(xì)胞膜，促進(jìn)線粒體活性氧類的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介質(zhì)如IL-1的釋放。③IL-1β可促進(jìn)機(jī)體誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)，產(chǎn)生iNOS和一氧化氮（NO），NO可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而造成軟骨損傷和關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。④上述炎癥的產(chǎn)生進(jìn)一步通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)和p38及其磷酸化的表達(dá)，減弱p38 MAPK的抗炎能力，加重炎癥發(fā)生、發(fā)展。

二、雌激素及其受體在痛風(fēng)發(fā)病中的作用

雌激素主要包括雌二醇、雌三醇和雌酮等，絕經(jīng)前女性的雌激素主要由卵巢分泌，男性和絕經(jīng)后女性的雌激素則由性腺外部位產(chǎn)生。雌激素受體（ER）在男性和女性體內(nèi)均有表達(dá)，主要分為經(jīng)典核受體如ERα、ERβ和膜性受體如G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）等。Jochems等（2010年）的研究表明，痛風(fēng)患者體內(nèi)的雌激素及ER表達(dá)降低，使用雌激素可抑制痛風(fēng)炎癥［7］。雌激素及ER在痛風(fēng)炎癥中的作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

1. 通過(guò)調(diào)控NF-κB途徑參與炎癥

在炎癥狀態(tài)下，雌激素與ERα結(jié)合后可抑制促炎因子，并通過(guò)阻止NF-κB的核易位來(lái)減弱其轉(zhuǎn)錄活性，減輕炎癥［8］。但高水平的雌二醇則可通過(guò)與ERβ結(jié)合，其復(fù)合物移位至細(xì)胞核并與p65結(jié)合，在NF-κB靶基因啟動(dòng)子區(qū)將類固醇激素共激活因子募集到ER-NF-κB復(fù)合體，導(dǎo)致活性上調(diào)，增強(qiáng)NF-κB活性，從而促進(jìn)炎癥發(fā)展。

2. 通過(guò)調(diào)控NO途徑參與炎癥

NO會(huì)增加組織損傷，損傷的組織一方面會(huì)釋放大量壞死物質(zhì)，造成嘌呤產(chǎn)生增加，導(dǎo)致血尿酸升高，進(jìn)一步增加痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；另一方面組織損傷后也會(huì)加速炎癥的發(fā)生、發(fā)展。Richette等（2007年）研究顯示，幼稚軟骨細(xì)胞不表達(dá)iNOS，但是經(jīng)過(guò)IL-1β刺激過(guò)的軟骨細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)iNOS。在炎癥過(guò)程中，IL-1β會(huì)減少軟骨細(xì)胞中ERα的數(shù)量和削弱其功能，使雌激素?zé)o法與ERα結(jié)合發(fā)揮抗炎作用，但雌二醇可通過(guò)抑制p65與細(xì)胞核DNA的結(jié)合，p65的核易位也會(huì)降低細(xì)胞中iNOS mRNA的轉(zhuǎn)錄水平和iNOS蛋白的表達(dá)，抑制IFN-γ誘導(dǎo)的 iNOS和NO的產(chǎn)生，從而減輕機(jī)體組織的損傷，而ER與雌激素結(jié)合也可通過(guò)NF-κB降低iNOS的表達(dá)，但ERα和ERβ之間的作用活性有差異，其具體的主導(dǎo)作用還有待研究。

3. 通過(guò)調(diào)控p38 MAPK途徑參與炎癥

p38 MAPK通路在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中被激活后可產(chǎn)生磷酸化p38，通過(guò)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生。有研究者給予去勢(shì)小鼠外源性雌激素補(bǔ)充治療，其炎癥因子水平降低，p38表達(dá)水平下降，提示p38與炎癥水平有關(guān)［9］。另有研究表明，雌激素通過(guò)下調(diào)p38 MAPK通路的表達(dá)，減少p38的磷酸化，從而抑制炎癥因子的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抑制炎癥的作用［9-10］。雌激素對(duì)p38 MAPK通路的影響也與其結(jié)合的ER有關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究闡明。

4. 通過(guò)調(diào)控GPR30參與炎癥

痛風(fēng)患者外周血白細(xì)胞中ER、GPR30的表達(dá)比正常人降低，說(shuō)明GPR30與痛風(fēng)發(fā)病可能相關(guān)［7］。業(yè)已證明，GPR30的活化可以通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)和多種細(xì)胞中IL-8等炎癥因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎作用［11］。也有相關(guān)動(dòng)物研究顯示GPR30的活化能降低TLR4 mRNA的水平和TLR4蛋白的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)抑制NF-κB的活性，抑制其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［12］。雌激素優(yōu)先與GPR30受體結(jié)合，通過(guò) PI3K-Akt信號(hào)通路激活A(yù)rg1 mRNA的合成，從而通過(guò)STAT6/Arg1的胞吞作用調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，加速炎癥的消退［8， 13］。STAT6可以被IL-4激活，目前研究表明，STAT6信號(hào)通路在單鈉尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的炎癥及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［14］。IL-4R可通過(guò)抑制IL-4/STAT6信號(hào)通路抑制炎癥［15］。在痛風(fēng)發(fā)作的初期階段，患者體內(nèi)炎癥水平較高，此時(shí)不僅產(chǎn)生高水平的炎癥因子也有抗炎因子的受體如IL-4R。當(dāng)IL-4R活化，ERα依賴的STAT6信號(hào)通路會(huì)上調(diào)ERα水平，雌二醇優(yōu)先與ERα結(jié)合，其復(fù)合物促進(jìn)STAT3磷酸化和IL-10啟動(dòng)子的激活，從而促進(jìn)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生［8］。由此可見(jiàn)，生理狀態(tài)下，雌激素及ER通過(guò)GRP30的PI3K-Akt通路抑制炎癥的發(fā)生；而在痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，體內(nèi)炎癥水平增高，雌激素及ER會(huì)通過(guò)STAT3等途徑促進(jìn)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，抑制炎癥，從而保護(hù)機(jī)體免受炎癥損傷。

三、雄激素及其受體在痛風(fēng)發(fā)病中的作用

雄激素主要包括睪酮、雙氫睪酮、脫氧異雄酮、雄烯二酮等。男性雄激素主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，女性雄激素則由卵泡膜細(xì)胞分泌。痛風(fēng)患者體內(nèi)雄激素水平及雄激素受體轉(zhuǎn)錄水平均低于健康人，睪酮的缺乏與炎癥水平升高有關(guān)，而長(zhǎng)期睪酮治療可以減輕炎癥。雄激素及其受體主要通過(guò)以下幾種途徑參與痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。

1. 通過(guò)調(diào)控Α蛋白激酶1（ALPK1）途徑參與炎癥

ALPK1是與痛風(fēng)、心肌梗死和2型糖尿病相關(guān)的易感性基因。Kuo等（2015年）研究表明，ALPK1與睪酮之間是相互抑制的作用，且其作用取決于二者平衡。當(dāng)內(nèi)源性ALPK1減少時(shí)，通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)睪酮調(diào)節(jié)基因來(lái)增加睪酮水平，可下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)ALPK1的表達(dá)。而當(dāng)ALPK1增加時(shí)，會(huì)降低睪酮水平。Ko等（2013年）和Wang等（2011年）的研究均顯示，MSU可以促進(jìn)ALPK1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，ALPK1可能通過(guò)與MSU的協(xié)同作用誘導(dǎo)p38磷酸化，進(jìn)而激活NF-κB途徑，導(dǎo)致IL-1β、TNF-α和IL-8 mRNA的表達(dá)升高，加重痛風(fēng)炎癥反應(yīng)。

2. 通過(guò)調(diào)控NF-κB途徑參與炎癥

Wang等［17］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)睪酮治療的大鼠體內(nèi)NF-κB p65的表達(dá)和炎癥因子水平均低于未給予睪酮的對(duì)照組，提示睪酮可能通過(guò)抑制NF-κB p65通路抑制炎癥反應(yīng)。另外，雄激素受體可與睪酮結(jié)合增強(qiáng)抑制因子IκBα的表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB通路的激活，使IL-1的釋放減少［18］。

3. 通過(guò)調(diào)控TLR4途徑參與炎癥

睪酮及其代謝物雙氫睪酮可通過(guò)抑制TLR4介導(dǎo)的NF-κB和p38 MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制促炎因子的釋放，包括TNF-α、IL-1β和IL-6等，而睪酮缺乏會(huì)促使TLR4通路激活，睪酮增加會(huì)降低TLR4的表達(dá)［19-20］。由于痛風(fēng)患者體內(nèi)睪酮水平低于正常人，因而睪酮的缺乏可通過(guò)激活TLR4通路，促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生而參與痛風(fēng)的發(fā)病。

四、性激素平衡對(duì)于痛風(fēng)發(fā)病的影響

正常生理水平的雌激素和雄激素對(duì)于痛風(fēng)炎癥均有抑制作用，痛風(fēng)的發(fā)病不僅與雌激素、雄激素及其受體水平有關(guān)，也與二者比例有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非正常生理水平的雌二醇/睪酮的比例會(huì)引起炎癥的加重［21-22］。體內(nèi)雌激素、雄激素維持動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系，當(dāng)其平衡被打破，就會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生。但是，雌激素與雄激素比例在男性和女性的痛風(fēng)發(fā)病中所起的作用有所不同。

就女性而言，雌激素在絕經(jīng)前女性體內(nèi)起主導(dǎo)作用。Card等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，性腺切除術(shù)可以減少男性體內(nèi)的炎癥，但不會(huì)改變女性體內(nèi)的炎癥水平，而按正常男性雄激素水平給予女性外源性睪酮可以增加其炎癥反應(yīng)，提示女性體內(nèi)超生理水平的睪酮起促炎作用，這在一定程度上反映出雌激素與雄激素比例失衡和炎癥的關(guān)系。另外，Yasui等（2012年）報(bào)道，圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素水平下降，睪酮水平增高，絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素與雄激素比例失衡，從而增加痛風(fēng)炎癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。痛風(fēng)炎癥也會(huì)降低體內(nèi)雌激素及ER的表達(dá)，抑制雌激素的抗炎作用，促進(jìn)炎癥發(fā)展。這種女性體內(nèi)性激素比例失衡可能是絕經(jīng)后女性痛風(fēng)發(fā)病率大幅升高的原因之一。

對(duì)于男性而言，有研究者報(bào)道男性痛風(fēng)患者體內(nèi)雌激素、雄激素水平均低于正常人，但其雌二醇/睪酮的比值卻高于正常人［5］。雌二醇可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，補(bǔ)充睪酮?jiǎng)t可以降低炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，說(shuō)明炎癥依賴于二者的比值［23］。此外，雌二醇/睪酮比值的升高可引起多種炎性標(biāo)志物的產(chǎn)生，如CRP、IL-6等［24］。男性痛風(fēng)患者隨年齡增長(zhǎng)，其體內(nèi)睪酮水平是下降的，另外，痛風(fēng)炎癥也會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致睪酮減少，進(jìn)而加重炎癥發(fā)展。雖然雌激素可以發(fā)揮抗炎作用，睪酮也可以轉(zhuǎn)化為雌二醇，維持體內(nèi)激素水平的穩(wěn)定，但男性體內(nèi)雌激素不如女性充足，且炎癥狀態(tài)下男性體內(nèi)睪酮含量減少，無(wú)法補(bǔ)充雌激素，故男性體內(nèi)雌激素與雄激素比例失衡，雄激素缺乏從而導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生，造成男性痛風(fēng)患者多于女性，并好發(fā)于老年人。

五、結(jié) 語(yǔ)

流行病學(xué)及相關(guān)研究均提示，痛風(fēng)明顯受體內(nèi)性激素的影響。雌激素、雄激素及其受體均通過(guò)不同或相同的途徑對(duì)炎癥產(chǎn)生影響，從而抑制或促進(jìn)痛風(fēng)的發(fā)病。另外，雌激素、雄激素比例失衡也可能是導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)生的重要原因。男性患痛風(fēng)人數(shù)多于女性，與其體內(nèi)的雌激素水平較低有關(guān)。因此，未來(lái)在治療和緩解痛風(fēng)關(guān)節(jié)疼痛時(shí)，可能可以通過(guò)服用雌激素相關(guān)藥物來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，且未來(lái)可以進(jìn)一步研究性激素平衡與痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)，以尋找更多、更有效治療痛風(fēng)的方式。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-12-13）

（本文編輯：林燕薇）