蘇 濤，孫 航，吳傳新

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病毒性肝炎研究所，重慶 400010

原發(fā)性肝癌是當(dāng)今世界上常見的惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡稱肝癌）占比約75%～85%［1-2］。目前公認(rèn)的肝癌手術(shù)切除首選適應(yīng)證是肝臟儲備功能良好的中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ia 期、Ib 期和IIa 期肝癌［3］。由于早期肝癌常無特征性臨床表現(xiàn)，僅有程度輕微的癥狀甚至毫無癥狀，因此患者常常在日常體檢中意外發(fā)現(xiàn)肝癌，中晚期肝癌患者選擇外科治療的療效和生存獲益并不理想［4-5］。因此，大多數(shù)中晚期肝癌患者已經(jīng)不適合選擇手術(shù)切除，而應(yīng)該選擇局部治療和系統(tǒng)治療為主的非手術(shù)治療方式。肝動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）廣泛應(yīng)用于無手術(shù)適應(yīng)癥的中晚期肝癌患者的治療，是我國肝癌指南推薦的非手術(shù)首選治療方式之一［3，6］。TACE 可將栓塞劑及化療藥物通過介入的方式高選擇性地注入腫瘤組織的供血動脈，阻斷腫瘤的動脈血供，進而使腫瘤壞死。但肝臟血供來源較多，局部栓塞很難阻斷腫瘤的所有血管。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的過度表達刺激腫瘤形成新生血管，以及側(cè)支循環(huán)建立等因素也影響了TACE 的治療效果。目前TACE 的聯(lián)合治療方式已逐漸成為研究熱點，聯(lián)合治療也是未來腫瘤治療的一大發(fā)展趨勢［7］。索拉非尼是第一個靶向治療藥物，也是我國肝癌指診療指南推薦的一線系統(tǒng)治療方案［3］。索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，作用于包括RAF 激酶、VEGF 受體等多個靶點，不僅能通過RAF介導(dǎo)的傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖，而且能抑制VEGF 減少新生血管形成［8］。目前已有多篇索拉非尼聯(lián)合TACE 治療肝癌的系統(tǒng)評價/Meta 分析發(fā)表，但其報告質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量尚不清楚，同時報告的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級也尚未評價。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)評價再評價方法，評估索拉非尼聯(lián)合TACE 治療肝癌的有效性及安全性證據(jù)，以期為開展相關(guān)研究與進行臨床實踐提供更為綜合的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為基于隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價/Meta 分析，以最大限度地減少因非隨機臨床研究中固有的選擇偏倚造成的潛在影響。（2）研究對象為確診肝癌的患者，不限種族、性別、年齡和腫瘤分期等。（3）干預(yù)措施為試驗組使用索拉非尼聯(lián)合TACE，對照組單用TACE 或使用TACE 加安慰劑。（4）納入的結(jié)局指標(biāo)包括：①近期療效：客觀緩解率、疾病控制率；②遠期生存：總生存期、疾病進展時間、1 年生存率、2 年生存率等；③不良反應(yīng)指標(biāo)：手足綜合征、高血壓、腹瀉、皮疹、乏力、肝功能異常、脫發(fā)、惡心、嘔吐、厭食、腹痛、發(fā)熱、骨髓抑制等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表。（2）研究對象、研究類型或干預(yù)措施不符。（3）包含非RCT 研究的系統(tǒng)評價/Meta 分析。（4）文獻數(shù)據(jù)不完整。（5）非中英文文獻。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、CBM 和萬方數(shù)據(jù)庫收集相關(guān)文獻。檢索時限均為建庫至2022 年1 月1 日。檢索詞有“索拉非尼”“肝動脈化療栓塞”“肝癌”“原發(fā)性肝癌”“肝細胞癌”“肝惡性腫瘤”“Meta 分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)評價”“系統(tǒng)綜述”“Sorafenib”“Transcatheter Arterial Chemoembolization”“TACE”“Hepatocellular Carcinoma”“Liver Cancer”“Meta-Analysis”“Systematic Review”等。以CNKI 數(shù)據(jù)庫為例，詳細的檢索策略為：SU= ‘索拉非尼’and‘TACE’+‘肝動脈化療栓塞’and ‘肝癌’+‘原發(fā)性肝癌’+‘肝細胞癌’+‘肝惡性腫瘤’and ‘Meta 分析’+‘薈萃分析’+‘系統(tǒng)評價’+‘系統(tǒng)綜述’。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩人獨立進行篩選文獻、提取資料，并進行交叉核對結(jié)果，若有爭議，應(yīng)請第三方協(xié)助判定。提取的資料主要包括：第一作者姓名、發(fā)表年限、文獻類型、納入的RCT 數(shù)量、樣本量、結(jié)局指標(biāo)、基金支持、報告學(xué)和方法學(xué)質(zhì)量評價所需信息等。

1.5 評價方法

（1）報告質(zhì)量評價。使用PRISMA 聲明［9］評價納入文獻的報告質(zhì)量，共包括標(biāo)題、摘要、引言、方法、結(jié)果、討論、資金7個部分27個條目，判斷作者是否對每一條目要求的內(nèi)容報告的完整程度。完整報告、部分報告、未報告分別計1 分、0.5 分、0 分。評分≤15 分代表報告存在嚴(yán)重的信息缺失，評分＞15 且≤21 分代表報告有一定缺失，評分＞21分代表報告相對完全。（2）方法學(xué)質(zhì)量評價。采用AMSTAR 2 量表［10］評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量，共包括16 個條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15 為關(guān)鍵領(lǐng)域，根據(jù)各條目是否符合標(biāo)準(zhǔn)進行評價。AMSTAR 2 量表規(guī)定，＞1 個關(guān)鍵條目存在缺陷時則系統(tǒng)評價的整體方法學(xué)質(zhì)量評價為極低。（3）證據(jù)質(zhì)量評價。使用GRADE工具［11］對納入系統(tǒng)評價中報告結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進行評價。GRADE 規(guī)定基于RCT 的初始證據(jù)質(zhì)量為高級，且主要考慮偏倚風(fēng)險、間接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚5個方面的降級因素。最終的證據(jù)質(zhì)量可以評價為高、中、低和極低級。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共得到相關(guān)研究文獻61 篇，首先使用EndNote X9 軟件剔除重復(fù)研究25 篇，再閱讀標(biāo)題和摘要進行初篩后去除15 篇，閱讀全文對剩余的21 篇［12-32］文獻進行復(fù)篩，排除包含非RCT的系統(tǒng)評價8篇［12-19］及數(shù)據(jù)不完整的文獻1 篇［20］，最終納入系統(tǒng)評價/Meta 分析12 篇［21-32］。文獻篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻的基本特征

在納入12 篇文獻中，9 篇為中文，其余3 篇為英文，樣本量360～3 076 例，納入的RCT 數(shù)量為4～23 項，試驗組均使用索拉非尼聯(lián)合TACE，對照組均單用TACE。RCT的質(zhì)量評價方面，2篇［28，31］文獻未報告具體的質(zhì)量評價工具，4 篇［21-22，27，32］使用了Cochrane 手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具，7 篇［23-27，29-30］使用了Jadad 量表?；鹬С址矫妫瑑H2篇提及了基金支持的相關(guān)信息［30，32］。納入文獻的基本特征，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻的質(zhì)量評價情況

使用PRISMA 聲明評價納入Meta 分析的報告質(zhì)量，其詳細結(jié)果見表2。納入Meta 分析總分在19.0～25.0 分，平均得分為22.2 分。其中8 篇［21，25-28，30-32］報告相對完全（＞21分），4篇［22-24，29］存在一定報告缺陷（＞15分且≤21分）。

表2 文獻的質(zhì)量評價情況分

2.4 文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價情況

運用AMSTAR 2 量表評價納入Meta 分析的方法學(xué)質(zhì)量，其詳細結(jié)果見表3。在重點評價領(lǐng)域：所有文獻均在分析中運用了合理的統(tǒng)計學(xué)方法，在討論結(jié)果時考慮了納入研究的偏倚風(fēng)險；在檢索策略方面均部分符合；均未提到研究方案的注冊及計劃書，且均未將全文閱讀階段中被排除研究的具體清單列出。2篇［28，31］文獻未報告具體的質(zhì)量評價工具，6 篇［22-24，26，31-32］文獻未檢驗發(fā)表偏倚及討論其對結(jié)果的影響。綜上，12 篇文獻均在超過1 個關(guān)鍵領(lǐng)域存在缺陷，因此方法學(xué)質(zhì)量均評價為極低，且缺陷較大的領(lǐng)域有條目2、3、7、10和16。

表3 文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價情況

2.5 證據(jù)質(zhì)量評價

使用GRADE 工具對12 篇文獻的119 個結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價，其中15 個（12.61%）結(jié)局指標(biāo)評價為中級，76 個（63.87%）評價為低級，28 個（23.53%）評價為極低，導(dǎo)致降級的主要因素為偏倚風(fēng)險和發(fā)表偏倚。（1）近期療效?？陀^緩解率有9 篇［21-24，26-28，30，32］文獻報告，其中7 篇［21-24，27-28，30］的結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合TACE組比TACE 組更能顯著提高疾病的客觀緩解率。疾病控制率有9篇［22-28，30，32］文獻報告，7篇［22-25，27-28，30］的結(jié)果顯示試驗組比對照組更能顯著提高疾病控制率。（2）遠期生存?？偵嫫谟?篇［21，26-31］文獻報告，其中3篇［21，28-29］的結(jié)果顯示試驗組比對照組更能延長患者的總生存期。疾病進展時間有6 篇［26-28，30-32］文獻報告，其中5 篇［26-28，30-31］的結(jié)果顯示試驗組比對照組更能延長患者的疾病進展時間。1 年生存率有7 篇［21-25，27，32］文獻報告，其中6 篇［21-25，27］的結(jié)果顯示試驗組比對照組更能增加患者的1年生存率。2年生存率有4篇［22-23，27，32］文獻報告，其中3篇［22-23，27］的結(jié)果顯示試驗組比對照組更能增加患者的2 年生存率。（3）不良反應(yīng)。手足綜合征有9篇［21，24，26-32］文獻報告，高血壓有8篇［21，24，26-30，32］文獻報告，皮疹有6 篇［26，28-32］文獻報告，乏力有5篇［26，28，30-32］文獻報告，結(jié)果均顯示試驗組比對照組相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。腹瀉有7 篇［21，26，28-32］文獻報告，其中6篇［26，28-32］結(jié)果顯示試驗組比對照組腹瀉發(fā)生率更高。肝功能異常有6 篇［21，26-28，30，32］文獻報告，其中2篇［28，32］結(jié)果顯示試驗組比對照組肝功能異常發(fā)生率更高。脫發(fā)有5 篇［26，28-30，32］文獻報告，其中2篇［26，28］結(jié)果顯示試驗組比對照組脫發(fā)發(fā)生率更高。惡心有5篇［26，28，30-32］文獻報告，其中1篇［28］結(jié)果顯示試驗組比對照組惡心發(fā)生率更低。腹痛有3篇［28，30，32］文獻報告，其中1篇［28］結(jié)果顯示試驗組比對照組腹痛發(fā)生率更低。發(fā)熱有4篇［21，26-27，30］文獻報告，嘔吐有3篇［21，30，32］文獻報告，厭食有3篇［26，30，32］文獻報告，骨髓抑制有2篇［21，27］文獻報告，結(jié)果均顯示兩組患者上述不良反應(yīng)的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（4）VEGF、AFP 水平。2 篇［24，30］文獻報告了VEGF 水平，結(jié)果均顯示試驗組比對照組更能降低VEGF 水平。1 篇［30］文獻報告了AFP 水平，結(jié)果顯示試驗組比對照組更能降低AFP水平。

3 討論

作為QUOROM 指南的演變，PRISMA 聲明對于促進系統(tǒng)評價報告的完整性、提高其報告質(zhì)量至關(guān)重要［34］。本研究使用PRISMA 聲明評價了12 篇索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌的Meta分析，結(jié)果表明納入文獻均存在一定的報告缺陷。12 篇文獻均未描述方案注冊；8篇［22-23，27-32］文獻未給出詳細的檢索策略，4 篇［22，23，29，32］未明確報告研究的篩選過程，1 篇［25］未說明資料條目，2篇［28，31］文獻未描述單個研究的偏倚評估方法，5篇［22-24，31-32］未詳細評估可能存在的影響數(shù)據(jù)結(jié)果的偏倚，6 篇［22-26，29］未描述研究中的其他分析方法，10 篇［21-29，31］未描述資金支持情況。以上缺陷均會使文獻的報告質(zhì)量降低，進而干擾對結(jié)果的評估。

AMSTAR 2量表是公認(rèn)的評價系統(tǒng)評價/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量的工具［35］。本研究使用AMSTAR 2量表評價了納入的Meta 分析，結(jié)果顯示納入的12 篇文獻的方法學(xué)質(zhì)量均為極低。在7 個關(guān)鍵領(lǐng)域，5 篇［21，25，27，29-30］文獻有2 項條目不符合，5 篇［23-24，26，28，32］有3 項條目不符合，2 篇［22，31］有4 項條目不符合。所有文獻均未提到研究方案的注冊及計劃書，均未列出全文閱讀階段中被排除研究的具體清單及排除理由，6 篇［22-24，26，31-32］文獻未檢驗發(fā)表偏倚及討論其對結(jié)果的影響。以上結(jié)果表明研究過程中缺乏一定規(guī)范性，進而影響了對結(jié)果的評估。

GRADE 工具是評價證據(jù)質(zhì)量的一種全面、系統(tǒng)和明確的方法。本研究的GRADE 結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入文獻的結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分級主要是低級（63.87%），導(dǎo)致降級的主要因素為偏倚風(fēng)險和發(fā)表偏倚。12篇文獻均在偏倚風(fēng)險方面有降級，具體表現(xiàn)在納入研究的選擇、隨機、盲法和分配等方面。部分文獻因為沒有對發(fā)表偏倚進行評估或文獻納入研究較少，導(dǎo)致可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險。所有納入文獻均未描述方案注冊，降低了研究的透明度。綜合12篇文獻的結(jié)局指標(biāo)及其證據(jù)質(zhì)量可以得出，索拉非尼聯(lián)合TACE 比單獨使用TACE治療肝癌在提高客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率、2 年生存率、延長疾病進展時間方面有一定優(yōu)勢，證據(jù)級別大多為中低級。在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE會增加手足綜合征、高血壓、腹瀉、皮疹、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率，對于發(fā)熱、惡心、嘔吐、厭食、骨髓抑制等不良反應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，證據(jù)大多為低級。

綜上所述，本研究通過對索拉非尼聯(lián)合TACE 治療肝癌的系統(tǒng)評價/Meta 分析進行再評價，評估其報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量，并分析其結(jié)局指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE 治療肝癌比單獨使用TACE 在提高客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率、2年生存率、延長疾病進展時間方面有一定優(yōu)勢，但會增加手足綜合征、高血壓、腹瀉、皮疹、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于納入文獻的報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量等級均不高，以上結(jié)論僅能提供參考，對臨床治療的指導(dǎo)作用有限，需要進一步的研究證實。因此，建議嚴(yán)謹(jǐn)仔細地進行臨床試驗研究，保證在研究的設(shè)計、實施和報告各方面的科學(xué)性。同時系統(tǒng)評價的相關(guān)分析應(yīng)該嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)范及流程：檢索時應(yīng)擴大檢索范圍，減少選擇偏倚的影響；完善分析方法，運用更多的敏感性分析和亞組分析等方法，提高研究的一致性和精確性；詳細地描述研究的過程，公開資金來源和支持，減少發(fā)表偏倚風(fēng)險。進而獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地對臨床治療進行指導(dǎo)。