杜延芬,馬君,吳燕林,李丹,王躍臻

糖尿病足為糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,約33%糖尿病患者會(huì)發(fā)生感染,從而出現(xiàn)糖尿病足潰瘍,其具有較高致殘率,是造成糖尿病患者非創(chuàng)傷性截肢的重要原因[1-2]。糖尿病足潰瘍往往遷延不愈,除有效控制血糖、促使?jié)冇?還需關(guān)注現(xiàn)有降糖藥物是否具有除降糖外的促創(chuàng)面愈合作用,從而優(yōu)化糖尿病足潰瘍治療方案[3]。研究指出,胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)不僅具有降糖效果,還具有降脂、降低心血管疾病發(fā)生率效果,常用于糖尿病的治療[4-5]。且相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,GLP-1RA還具有促進(jìn)血管生成、抗炎、抗氧化作用,對(duì)于糖尿病足潰瘍的治療具有一定促進(jìn)作用,或許可成為糖尿病足潰瘍的潛在靶向藥物[6]。但目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究報(bào)道,基于此,本研究嘗試探究新型GLP-1RA度拉糖肽在促進(jìn)糖尿病足潰瘍患者潰瘍愈合中的應(yīng)用價(jià)值,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2022年6月河北省張家口第一醫(yī)院東院區(qū)內(nèi)分泌科收治糖尿病足潰瘍患者92例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例分為對(duì)照組、觀察組,各46例。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K20210208008) ,患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組與觀察組糖尿病足潰瘍患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of Diabetic foot ulcer patients between the control group and the observation group

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①糖尿病均符合《國家基層糖尿病防治管理指南(2018)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn);糖尿病足潰瘍均符合《中國糖尿病足防治指南(2019版)(Ⅰ)》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②均為2型糖尿病;③依從性良好,均可配合完成相關(guān)檢查、治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①精神異常、認(rèn)知障礙;②合并重要器官功能障礙;③存在免疫、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;④其他原因?qū)е碌淖悴繚?⑤伴惡性腫瘤;⑥存在糖尿病其他并發(fā)癥;⑦對(duì)本研究涉及藥物過敏。

1.3 治療方法 對(duì)照組:采用常規(guī)對(duì)癥治療,包括抗感染、控制血壓、血脂、創(chuàng)面清理,同時(shí)采用降糖藥物(非度拉糖肽類藥物)控制血糖水平。觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用度拉糖肽(Eli Lilly Nederland B.V.)每次1.5 mg皮下注射,每周1次。2組均治療8周。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 觀察糖尿病足潰瘍:記錄2組治療前、治療8周后潰瘍愈合情況,包括潰瘍面積、潰瘍愈合率。

1.4.2 潰瘍局部癥狀評(píng)分:比較2組治療前、治療8周后潰瘍局部癥狀評(píng)分,包括創(chuàng)面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況,其中創(chuàng)面深度:0分(愈合),2分(<0.5 cm),4分(0.5～1 cm),6分(>1 cm);腐肉覆蓋:0分(無腐肉覆蓋),2分(<30%腐肉覆蓋),4分(30%～70%腐肉覆蓋),6分(>70%腐肉覆蓋);紅腫范圍:0分(無紅腫),2分(距傷口邊緣<1 cm),4分(距傷口邊緣1～3 cm),6分(距傷口邊緣>3 cm);分泌物:0分(無分泌物),2分(血清樣分泌物),4分(膿液稠厚分泌物),6分(膿液稠厚,臭穢);肉芽情況:0分(愈合),2分(肉芽紅活,呈小顆粒狀),4分(肉芽淡紅或暗紅),6分(肉芽水腫,肉色不鮮)。

1.4.3 創(chuàng)面炎性因子水平檢測:于2組治療前、治療8周后取創(chuàng)面組織,置于自動(dòng)勻漿機(jī)(浙江恒岳儀器有限公司,新芝SCIENTZ-DY200)勻漿,提取勻漿液,離心取上清液,以酶聯(lián)免疫吸附法測定環(huán)氧化酶-2(COX-2)、白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),試劑盒購自上海酶聯(lián)生物公司。

1.4.4 血清血管生成因子檢測:于治療前后取患者空腹肘靜脈血4 ml,離心留取血清,以酶聯(lián)免疫吸附法測定血管生成因子水平[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、色素上皮衍生因子(PEDF)],試劑盒購自杭州聯(lián)科生物公司。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率:記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心、嘔吐、腹瀉、胃脹氣等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]癥狀消失,潰瘍愈合為臨床治愈;潰瘍愈合>80%,癥狀明顯改善為顯效;潰瘍愈合50%～80%,癥狀有所減輕為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療8周后,觀察組總有效率為93.48%,高于對(duì)照組的78.26%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 對(duì)照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy of Diabetic foot ulcer patients between the control group and the observation group

2.2 2組潰瘍愈合情況比較 2組治療前潰瘍面積比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(14.52±3.01)cm2vs. (14.01±3.25)cm2,P>0.05];治療8周后2組潰瘍面積均較治療前縮小,且觀察組顯著小于對(duì)照組[(5.54±1.21)cm2vs. (7.26±2.05)cm2,t=4.901,P<0.001]。觀察組潰瘍愈合率高于對(duì)照組[(72.65±10.21)% vs. (63.77±8.94)%,t=4.438,P<0.001]。

2.3 2組治療前后潰瘍局部癥狀評(píng)分比較 2組治療前創(chuàng)面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8周后2組創(chuàng)面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況評(píng)分均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后潰瘍局部癥狀評(píng)分比較分)Tab.3 Comparison of ulcer local symptom scores of Diabetic foot ulcer patients in the control group and the observation group before and after treatment

2.4 2組治療前后創(chuàng)面炎性因子水平比較 2組治療前創(chuàng)面內(nèi)COX-2、IL-1β、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8周后2組創(chuàng)面內(nèi)COX-2、IL-1β、TNF-α水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 對(duì)照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后創(chuàng)面炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors on the wound surface of Diabetic foot ulcer patients in the control group and the observation group before and after treatment

2.5 2組治療前后血管生成因子水平比較 2組治療前血清VEGF、bFGF、PEDF水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后2組血清VEGF、bFGF升高,PEDF水平降低,且觀察組升高/降低幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表5。

表5 對(duì)照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后血管生成因子水平比較Tab.5 Comparison of angiogenic factor levels between the control group and the observation group before and after treatment in patients with Diabetic foot ulcer

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.111/0.740),見表6。

表6 對(duì)照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]Tab.6 Incidence of adverse reactions in patients with Diabetic foot ulcer in the control group and the observation group Comparison

3 討 論

糖尿病足為糖尿病常見并發(fā)癥,其發(fā)生是由于機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)導(dǎo)致周圍神經(jīng)、下肢血管發(fā)生病變,使足部深層組織破壞、潰瘍、感染等,若治療不及時(shí),可引發(fā)全身性感染、嚴(yán)重關(guān)節(jié)病,進(jìn)而截肢,甚至死亡,對(duì)患者生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅,糖尿病足已成為糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[10]。

針對(duì)糖尿病足的治療多通過降糖、調(diào)脂、降壓、營養(yǎng)支持、對(duì)患足進(jìn)行局部清創(chuàng)換藥等基礎(chǔ)治療,并根據(jù)患者情況予以抗生素控制感染,使用抗血小板、擴(kuò)血管、抗凝藥物改善下肢血液循環(huán)等[11]。但鑒于糖尿病足患者潰瘍愈合困難、治療花費(fèi)巨大,同時(shí)面臨高截肢率風(fēng)險(xiǎn),近年來我國糖尿病足住院醫(yī)療費(fèi)用顯著增長,給家庭及社會(huì)帶來沉重衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,除有效控制血糖外,還應(yīng)關(guān)注現(xiàn)有降糖藥物是否具有創(chuàng)面愈合的降糖外效果,從而優(yōu)化糖尿病足潰瘍治療方法。GLP-1屬于多肽類激素,其由小腸下段的L細(xì)胞分泌,可通過葡萄糖濃度依賴方式降低血糖,同時(shí)還可保護(hù)胰島β細(xì)胞,但天然GLP-1易被二肽基肽酶4(DPP-4)分解,為使GLP-1更好地發(fā)揮作用,臨床研發(fā)出GLP-1RA,其具有與GLP-1類似的作用,可通過葡萄糖濃度依賴性形式促使胰島素分泌,從而控制血糖水平,還可降脂、降壓、減輕體質(zhì)量、減少心血管疾病的發(fā)生,目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病的臨床治療[12]。近年來隨著研究深入發(fā)現(xiàn),GLP-1RA不僅具有降糖效果,還能通過激活角質(zhì)形成細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路促進(jìn)創(chuàng)面愈合,在降低糖尿病患者截肢率中具有重要意義[13-14]。度拉糖肽為新型GLP-1RA, 2019年在我國上市,其與GLP-1有90%的同源性,是一種周期制劑,半衰期長,每周只需注射1次,可提升患者治療依從性,且度拉糖肽在糖尿病的治療中安全有效[15]。本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽治療糖尿病足潰瘍患者,發(fā)現(xiàn)不僅療效顯著提升,還可促使?jié)冇?減輕潰瘍局部癥狀,表明度拉糖肽不僅具有降糖效果,還可促使?jié)冇?。此外采用度拉糖肽治療并未明顯增加藥物不良反應(yīng),安全性較好。對(duì)于糖尿病足患者可優(yōu)先考慮采用度拉糖肽進(jìn)行降糖治療。

研究指出,在糖尿病足潰瘍的發(fā)展過程中創(chuàng)面內(nèi)持續(xù)激活的炎性反應(yīng)影響創(chuàng)面修復(fù),是造成潰瘍遷延不愈的重要原因;其次血管生成在糖尿病足潰瘍愈合中同樣具有重要作用[16-17]。為進(jìn)一步探究度拉糖肽促使糖尿病足患者潰瘍愈合的相關(guān)機(jī)制,本研究圍繞創(chuàng)面炎性因子及血清生長因子進(jìn)行分析。COX-2、IL-1β、TNF-α為常見炎性因子,其中TNF-α由單核巨噬細(xì)胞分泌,具有較強(qiáng)的促炎效果;IL-1β為白介素家族中促炎活性成員之一,能促使炎性細(xì)胞活化、浸潤,加重機(jī)體炎性反應(yīng);有研究證實(shí),TNF-α、IL-1β在糖尿病足潰瘍的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[18-19]。COX-2為重要炎性因子,是前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶,在多種炎性反應(yīng)密切相關(guān)的細(xì)胞中表達(dá),糖尿病患者在高糖狀態(tài)下使COX-2表達(dá)增加,引起外周血管病變,從而促使足潰瘍的發(fā)生[20]。本研究通過檢測治療前后創(chuàng)面內(nèi)炎性因子水平發(fā)現(xiàn),治療后觀察組創(chuàng)面內(nèi)COX-2、IL-1β、TNF-α水平較對(duì)照組低,說明度拉糖肽可降低創(chuàng)面內(nèi)炎性因子水平,從而促使局部癥狀改善、潰瘍愈合,這可能是觀察組效果顯著的原因之一。此外,傷口愈合過程中血管生成具有重要作用,VEGF可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)血管生成,而糖尿病足患者VEGF水平明顯降低,導(dǎo)致潰瘍難以愈合;bFGF可促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF,有助于新生血管生成,其水平增加有助于糖尿病足潰瘍愈合[21]。PEDF為抑制血管生成因子,能對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路產(chǎn)生影響,抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞活化、增殖,從而影響血管生成及潰瘍愈合[22]。本研究數(shù)據(jù)顯示,治療后觀察組血清VEGF、bFGF、PEDF水平均得到改善,由此推測度拉糖肽能調(diào)節(jié)血管生成因子表達(dá),促進(jìn)血管新生,為潰瘍愈合提供有利條件,從而促使?jié)冇?減輕潰瘍局部癥狀,但具體相關(guān)機(jī)制尚未明確,可作為后續(xù)研究重點(diǎn)。

綜上所述,度拉糖肽在糖尿病足潰瘍患者中應(yīng)用效果顯著,可有效促使?jié)冇?減輕潰瘍局部癥狀,降低創(chuàng)面炎性反應(yīng),調(diào)節(jié)血管生成因子表達(dá),且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

杜延芬:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;馬君、王躍臻:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核;吳燕林:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,論文修改;李丹:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析