周穎 綜述 楊國輝 審校

膿毒癥是感染引起的危及生命的器官功能障礙[1]。心臟是膿毒癥常見累及器官,膿毒癥心肌功能障礙(sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD)是膿毒癥引起的心功能不全,其特點(diǎn)是左心室擴(kuò)張功能和左心室射血分?jǐn)?shù)下降,膿毒癥患者中18%～65%發(fā)生心肌功能障礙,而在膿毒癥休克患者發(fā)病率高達(dá)80%,膿毒癥患者一旦發(fā)生SIMD病死率可高達(dá)70%,部分患者心功能障礙在膿毒癥治療7～10 d后癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)[2]。自噬是細(xì)胞自我消化和凈化的過程,將細(xì)胞多余和功能失調(diào)的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行降解和循環(huán)利用,對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起重要作用[3]。最近的多項(xiàng)研究表明,在細(xì)胞自噬基礎(chǔ)水平上采取干預(yù)措施促進(jìn)自噬有利于改善膿毒癥所致的心肌功能障礙[4-5]。文章對(duì)自噬在膿毒癥心肌功能障礙發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

1 膿毒癥心肌功能障礙

1.1 SIMD的定義 SIMD最初認(rèn)為是心室射血分?jǐn)?shù)的可逆性降低、左心室增大、對(duì)液體復(fù)蘇和使用血管活性藥物的治療反應(yīng)性差等[6]。近年來,膿毒癥心肌功能障礙普遍被接受的定義是膿毒癥引起的左心和右心心肌收縮和舒張功能障礙,可導(dǎo)致微循環(huán)障礙和組織灌注不足加重[7]。SIMD診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾條:(1)急性心功能障礙;(2)心臟整體的伴有心臟收縮力下降的心室功能障礙(收縮和/或舒張功能);(3)左心室增大;(4)對(duì)液體復(fù)蘇和兒茶酚胺的反應(yīng)減弱;(5)排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征引起的急性心功能障礙[8]。膿毒癥隨著病情進(jìn)展并發(fā)心肌功能障礙,臨床監(jiān)測可伴有血液動(dòng)力學(xué)、心臟結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)態(tài)變化[9]。

1.2 SIMD的發(fā)病機(jī)制和病理生理 病原體入侵導(dǎo)致宿主感染所致的炎性失衡是膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵基礎(chǔ)。宿主對(duì)侵入性病原體的初始急性反應(yīng)通常會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬病原體并產(chǎn)生炎性因子引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴、激活先天免疫系統(tǒng)。心臟是膿毒癥多臟器功能損傷的器官之一。SIMD病理生理學(xué)是復(fù)雜的和多因素的,為更好認(rèn)識(shí)和探究SIMD,認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制尤為必要。

1.2.1 炎性反應(yīng):病原體入侵機(jī)體后,產(chǎn)生大量的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs) 及損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),觸發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),產(chǎn)生大量的炎性物質(zhì)。機(jī)體通過Toll樣受體(Toll like receptor,TLR) 識(shí)別病原體的入侵,TLR在免疫細(xì)胞以及包括心肌在內(nèi)的其他細(xì)胞中表達(dá),并與脂多糖(LPS)、細(xì)菌DNA等PAMPs相互作用,導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路的激活,產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β等炎性因子[10]。機(jī)體處于膿毒癥狀態(tài),還產(chǎn)生大量DAMPs。目前研究表明DAMPs主要有高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、細(xì)胞外組蛋白、細(xì)胞RNA等。心肌細(xì)胞釋放的HMGB1與TLR4結(jié)合后可導(dǎo)致活性氧(ROS)升高,可導(dǎo)致肌漿網(wǎng)中鈣含量下降及鈣離子泵收縮力降低[11];HMGB1參與心肌細(xì)胞自噬與凋亡,導(dǎo)致心肌損傷[12-13]。上述研究表明,炎性反應(yīng)是發(fā)生心肌功能障礙的基礎(chǔ)。

1.2.2 心肌抑制因子:在合并可逆性心肌功能障礙的膿毒癥患者中存在 “心肌抑制物質(zhì)”,而在對(duì)照組的非膿毒癥患者的血清不存在,并且在體外試驗(yàn)已得到證明,如腫瘤壞死因子和IL-1β等[14]。有研究發(fā)現(xiàn),減少心臟或血漿TNF-α、IL-1β可緩解SIMD相關(guān)表現(xiàn)。炎性反應(yīng)產(chǎn)生大量心肌抑制因子,直接參與心肌功能障礙全部過程。

1.2.3 心肌細(xì)胞線粒體功能紊亂:線粒體功能障礙特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)異常、氧化應(yīng)激增加、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)異常開放、線粒體自噬等[15]。有研究表明,采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)誘導(dǎo)膿毒癥模型術(shù)后12～24 h后,小鼠心肌透射電鏡提示線粒體出現(xiàn)腫脹、線粒體結(jié)構(gòu)破壞[16];在一項(xiàng)對(duì)膿毒癥死亡患者的研究中,發(fā)現(xiàn)心臟中存在線粒體水腫和線粒體嵴的結(jié)構(gòu)變化(空泡和塌陷)[17]。線粒體是心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的代謝場所,當(dāng)心肌細(xì)胞遭受膿毒癥時(shí),產(chǎn)生的ROS及NO增加,會(huì)導(dǎo)致線粒體ATP生成減少。線粒體約占心肌細(xì)胞30%,當(dāng)線粒體功能受損時(shí),嚴(yán)重影響心肌功能和細(xì)胞代謝。因此,早期修復(fù)線粒體功能,可以改善膿毒癥心肌功能損傷。

1.2.4 氧化應(yīng)激:膿毒癥激活多種炎性因子會(huì)刺激血管內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)物活性氮(RNS)成分和氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS,在此過程不僅損傷血管內(nèi)皮,ROS和RNS還通過環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A(cAMP/PKA)和環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G(cGMP/PKG)信號(hào)途徑損害線粒體代謝,破壞線粒體并促進(jìn)其凋亡[18]。熱休克蛋白22(Hsp22) 過表達(dá)通過靶向心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激緩解LPS誘導(dǎo)的心肌損傷[19];在脂多糖誘導(dǎo)的心肌損傷模型中,線粒體損傷產(chǎn)生過量的ROS,細(xì)胞內(nèi)的抗氧化能力減弱,加重線粒體的損傷,破壞線粒體結(jié)構(gòu)。因此,減輕氧化應(yīng)激可以改善膿毒癥的炎性反應(yīng)和改善心肌細(xì)胞損傷。

1.2.5 心肌細(xì)胞鈣離子泵功能失調(diào):在膿毒癥早期,心肌細(xì)胞的Ca2+濃度增加,誘導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流致心肌細(xì)胞鈣超載,進(jìn)而導(dǎo)致mPTP開放,誘導(dǎo)線粒體DNA、細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì),激活凋亡并加劇心肌細(xì)胞收縮障礙[20]。膿毒癥期間,存儲(chǔ)于肌漿網(wǎng)中的Ca2+ATP 酶(SERCA2)處于抑制狀態(tài),導(dǎo)致鈣離子再攝取受阻,也會(huì)導(dǎo)致心肌收縮功能下降[21]。鈣離子泵功能參與心肌收縮和舒張,其功能失調(diào)勢(shì)必引起心肌收縮和舒張功能異常。

1.2.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞功能中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的加工和修飾。當(dāng)機(jī)體處于膿毒癥狀態(tài)時(shí),未折疊或錯(cuò)折疊的蛋白質(zhì)積累,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞損傷或凋亡[22]。在動(dòng)物模型的研究中,如褪黑素、肝X受體激動(dòng)劑通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激緩解膿毒癥心肌功能障礙[23-24]。以上研究表明,膿毒癥炎性反應(yīng)應(yīng)激加重心肌細(xì)胞損傷,減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以改善SIMD。

1.2.7 心肌細(xì)胞凋亡:心肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致膿毒癥心肌功能障礙的關(guān)鍵因素,凋亡蛋白酶活化導(dǎo)致DNA片段化,還直接誘導(dǎo)肌原纖維蛋白質(zhì)分解和降解[25]。在LPS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞膿毒癥模型中,mPTP長時(shí)間開放導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放和細(xì)胞凋亡途徑激活[26]。有研究表明,減少心臟內(nèi)源性去甲腎上腺素或阻斷β1腎上腺素受體可以明顯減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞凋亡[27]。 膿毒癥細(xì)胞的炎性損傷、氧化應(yīng)激、線粒體的功能障礙、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)等均致胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路被激活,誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

1.2.8 心臟微血管功能紊亂:機(jī)體處于膿毒癥狀態(tài)時(shí),盡管冠狀動(dòng)脈血流正常,微循環(huán)的內(nèi)皮功能在炎性反應(yīng)中受累是普遍存在的,包括細(xì)胞黏附增加、屏障功能喪失、細(xì)胞凋亡和促凝作用[28]。在膿毒癥動(dòng)物模型中,微循環(huán)血管反應(yīng)性降低、白細(xì)胞黏附性增加和微血管異質(zhì)性已被報(bào)道。盡管敗血癥心肌功能障礙整體性、全局性心肌缺血并不明顯,但心臟微循環(huán)血流的局部缺血可能會(huì)觸發(fā)低灌流區(qū)的代償性代謝停滯,導(dǎo)致敗血癥患者心臟功能和能量異常[14]。

1.2.9 交感神經(jīng)過度激活與β腎上腺素受體下調(diào):機(jī)體處于嚴(yán)重感染時(shí),交感神經(jīng)過度興奮導(dǎo)致心肌收縮能力下降;心動(dòng)過速縮短了舒張期充盈時(shí)間,交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致心室充盈不足;持續(xù)的交感神經(jīng)興奮抑制腎上腺素能G蛋白偶聯(lián)損害心肌收縮能力[29]。在動(dòng)物模型中,血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性都降低,β-腎上腺素能受體在膿毒癥中下調(diào),腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A依賴的下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)而導(dǎo)致心肌損傷[30]。

1.2.10 補(bǔ)體引發(fā)的心肌細(xì)胞損傷:膿毒癥時(shí)補(bǔ)體被過度激活,產(chǎn)生的補(bǔ)體C5a與其受體相互作用,導(dǎo)致細(xì)胞炎性因子風(fēng)暴、中性粒細(xì)胞免疫功能異常、DIC等。補(bǔ)體C5a和胞外組蛋白誘導(dǎo)Ca2+調(diào)節(jié)蛋白和Na+—K+—ATP酶減少,導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度異常,同時(shí)也激活NLRP3炎性小體,從而導(dǎo)致膿毒癥心肌病[31]。Kalbitz等[32]研究表明,膿毒癥血漿中出現(xiàn)C5a及其受體,在CLP大鼠中,通過阻斷C5a抗體可以預(yù)防大鼠心臟功能和心肌細(xì)胞收縮功能障礙,左心室內(nèi)壓明顯降低。提示針對(duì)C5a清除或C5a受體阻斷的干預(yù)措施可能是治療膿毒癥心肌功能障礙的一種創(chuàng)新性治療方法。

1.3 SIMD的病理改變 在SIMD患者的心肌組織病理學(xué)檢查中,表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤,心肌間質(zhì)見巨噬細(xì)胞、心肌纖維化、細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積[33]。膿毒癥心肌功能障礙小鼠模型的心肌細(xì)胞電鏡查見線粒體水腫、線粒體嵴紊亂等結(jié)構(gòu)破壞[34]。

2 SIMD的心肌細(xì)胞自噬

2.1 自噬概述 自噬是指細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)或病原體被自噬體吞噬,然后與溶酶體融合而被降解的自然過程。自噬是一種進(jìn)化上保守的周轉(zhuǎn)循環(huán)過程,對(duì)清除胞質(zhì)內(nèi)長壽命蛋白質(zhì)或功能失調(diào)的細(xì)胞器具有重要意義,并在此循環(huán)中提供能量和大分子前體參與生物能量及合成代謝。自噬被廣泛分為三類:巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬過程包括啟動(dòng)、成核、延伸和形成雙膜自噬體,隨后自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體,從而降解和回收自噬體隔離的底物[35]。在自噬的誘導(dǎo)下自噬相關(guān)蛋白(ATG)募集到自噬前體組裝位點(diǎn) (PAS),位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的接觸部位,杯形結(jié)構(gòu)的吞噬泡分離膜成核,并伸長、膨脹,最后封閉成一個(gè)雙層囊泡,稱為自噬小體,從而將吞噬的胞內(nèi)物質(zhì)作為自噬貨物捕獲,自噬小體的外膜與溶酶體膜融合形成自噬溶酶體,及其貨物被自噬溶酶體降解[36]。

2.2 自噬在膿毒癥中的保護(hù)機(jī)制 自噬在膿毒癥中可能通過清除病原體、中和微生物毒素、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放、減少細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用[36]。膿毒癥時(shí),可以通過多個(gè)作用靶點(diǎn)啟動(dòng)自噬信號(hào)[37]。PMAP和DAMP與模式識(shí)別受體(PRR)結(jié)合、病原體通過TLR活化下游的炎性信號(hào)、G-菌的LPS經(jīng)P38信號(hào)通路等均可啟動(dòng)自噬[38]。在高級(jí)生物中,哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)、Unc-51樣自噬激活激酶1(Unc-51-like autophagy activating kinase 1,ULK1)復(fù)合物參與自噬的啟動(dòng),在膿毒癥感染應(yīng)激條件下,降低mTORC1的磷酸化水平,進(jìn)一步催化ULK1和自噬相關(guān)基因13(autophagy-related 13,ATG13)的磷酸化,從而啟動(dòng)自噬[39]。自噬是宿主抵抗外界病原體和危險(xiǎn)信號(hào)的關(guān)鍵防御機(jī)制,在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)自然免疫細(xì)胞炎性反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用;然而,也有研究提示過度的自噬也可能對(duì)心肌細(xì)胞功能造成不利影響。

2.3 干預(yù)自噬在SIMD中的治療效果

2.3.1 自噬與炎性反應(yīng):炎性小體的激活會(huì)導(dǎo)致自噬的誘導(dǎo),而自噬則抑制炎性小體的活動(dòng)[40]。自噬作為細(xì)胞自主防御的一種方式可以直接消除細(xì)胞內(nèi)微生物,這一過程稱之為異體吞噬[41]; Park等[42]的研究表明,從膿毒癥幸存患者中分離出的中性粒細(xì)胞自噬誘導(dǎo)增加,自噬誘導(dǎo)引發(fā)中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)形成,NETs通過細(xì)胞外染色體骨架形成物理屏障和支架來容納微生物并增強(qiáng)抗菌劑的協(xié)同作用,減少對(duì)宿主組織的損傷。然而,過度的自噬也會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡[43];當(dāng)自噬與炎性反應(yīng)不相適應(yīng)時(shí)也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)過量被降解,進(jìn)一步加劇炎性反應(yīng)。以上研究表明,當(dāng)炎性反應(yīng)明顯而自噬不足時(shí),采取干預(yù)措施增強(qiáng)自噬水平可改善膿毒癥的炎性反應(yīng)。

2.3.2 自噬與心肌抑制因子:目前已知的心肌抑制因子有IL-1、IL-6、TNF-α、胞外組蛋白、HMGB1等。Giegerich等[44]研究表明,增強(qiáng)自噬可以在 TLR4 信號(hào)通路中減輕膿毒癥期間的過度炎性反應(yīng)和IL-1β的釋放。Nakahira等[45]研究表明,自噬可以抑制巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞由Toll樣受體誘導(dǎo)的IL-1、IL-6、IL-18的分泌。Zhao等[46]研究證實(shí),激活的自噬降低了TNF-α、HMGB1、IL-6的表達(dá),減輕了膿毒癥的細(xì)胞因子過度釋放和肺損傷。因此,增強(qiáng)自噬可抑制炎性反應(yīng)從而減輕心肌抑制因子釋放,改善膿毒癥炎性反應(yīng)和減輕心肌損傷。

2.3.3 自噬與線粒體損傷:膿毒癥導(dǎo)致線粒體損傷,加重心肌炎性反應(yīng)和心臟功能障礙[47]。自噬可以降解功能失調(diào)的線粒體,維持正常線粒體數(shù)量和功能[48]。目前對(duì)PTEN誘導(dǎo)假定激酶1(PINK1)和Parkin線粒體自噬途徑最為清楚。有研究表明,美洲大蠊提取物(XML)經(jīng)PINK1/Parkin途徑介導(dǎo)的線粒體自噬作用減輕LPS誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎性損傷及炎性因子表達(dá)。趙品等[49]研究表明,不同劑量的脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞線粒體LC3-II/LC3-I、PINK1/Parkin自噬相關(guān)蛋白表達(dá)不同;LPS作用后6 h檢測心肌線粒體PINK1/Parkin蛋白水平明顯升高,而LC3蛋白明顯升高見于LPS作用后12 h,進(jìn)一步證明,膿毒癥早期就存在線粒體自噬。另外,處于膿毒癥的早期,機(jī)體可上調(diào)線粒體自噬水平以清除受損的線粒體來保護(hù)心肌,但隨著膿毒癥病情加重,這種保護(hù)性代償性機(jī)制減弱。

2.3.4 自噬與氧化應(yīng)激:膿毒癥機(jī)體產(chǎn)生ROS可以啟動(dòng)自噬。Li等[50]研究表明,芹菜素調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激增強(qiáng)自噬可減輕LPS誘導(dǎo)的心肌炎性反應(yīng)心臟損傷、心肌細(xì)胞死亡。Jiang等[51]研究發(fā)現(xiàn),鳶尾素通過Fundc1依賴性線粒體自噬減輕感染性心肌病細(xì)胞模型中的氧化應(yīng)激,緩解了線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡。然而另有研究表明,在LPS誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷模型中,瑞芬太尼通過部分抑制自噬來保護(hù)H9C2心肌細(xì)胞免受LPS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

2.3.5 自噬與鈣離子泵功能失調(diào):當(dāng)心肌細(xì)胞鈣離子泵功能異常如出現(xiàn)鈣超載可激活線粒體自噬[52]。Ahumada-Castro等[53]的研究表明,在鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制后,線粒體相關(guān)膜(MAM)激活依賴于Beclin-1的自噬信號(hào)通路。而Fedeli等[54]研究發(fā)現(xiàn),在家族性阿爾茨海默病中早老素2突變體通過改變鈣離子穩(wěn)態(tài)破壞自噬,因此,鈣離子泵的功能與自噬相互干擾。

2.3.6 自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激:在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下,受損的線粒體和促炎因子可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng),而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)的自噬可以通過降解受損的線粒體和炎性反應(yīng)相關(guān)蛋白來抑制炎性反應(yīng),這也可以進(jìn)一步抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[55]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在應(yīng)激狀態(tài)下,自噬可將錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)清除[56]。因此,自噬參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)心肌細(xì)胞,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

2.3.7 自噬與心肌細(xì)胞凋亡:細(xì)胞凋亡加重心肌功能障礙。Sung等[57]的研究表明,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 (NGAL)抑制自噬加劇了心肌缺血并誘導(dǎo)的心臟細(xì)胞凋亡,則足以證明促進(jìn)自噬可以緩解細(xì)胞凋亡。McCormick等[58]研究表明,小鼠發(fā)生心肌梗死時(shí),釋放細(xì)胞色素C介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,此時(shí)自噬被激活并參與清除細(xì)胞色素C,減少心肌細(xì)胞凋亡并保護(hù)細(xì)胞功能。而 Tian等[59]研究表明,瞬時(shí)受體電位經(jīng)典通道(TRPC1)可促進(jìn)脂多糖觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放,進(jìn)而激活鈣蛋白酶以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡和自噬,導(dǎo)致內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠心功能不全。自噬除了對(duì)心肌具有保護(hù)性作用外,也可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡,病理狀態(tài)下過度的凋亡將促進(jìn)心肌病、心力衰竭進(jìn)展。

2.3.8 自噬與微血管功能:膿毒癥感染時(shí)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致微血管功能紊亂。高路等[60]研究表明,溶酶體組織蛋白酶B增加自噬保護(hù)缺氧誘導(dǎo)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。王勇等[61]研究表明,去腎交感神經(jīng)可以增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬水平,抑制NLRP3炎性小體的活化,減輕炎性反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能。體外研究發(fā)現(xiàn) β 腎上腺素能刺激,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)心臟肥大和心力衰竭。Nagoor-Meeran等[62]研究發(fā)現(xiàn),使用α-bisabolol(一種膳食倍半萜醇)在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠模型中改善自噬通量和大鼠心肌組織病理損傷、溶酶體功能障礙。由此說明,自噬對(duì)過度的β腎上腺素刺激有保護(hù)作用。

2.3.9 自噬與補(bǔ)體系統(tǒng):補(bǔ)體成分可引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加以及血管平滑肌收縮等。Nguyen等[63]研究表明,C3a和C5a受體抑制了依賴線粒體的自噬,發(fā)現(xiàn)來自敲除C3a受體和C5a受體基因小鼠的供者樹突狀細(xì)胞在受體小鼠中介導(dǎo)移植物抗宿主病的能力減弱,此過程是促進(jìn)自噬降低移植物抗宿主病的免疫炎性反應(yīng)。然而,在另一項(xiàng)研究中描述了C5a受體的相反結(jié)果,該結(jié)果表明C5a可以誘導(dǎo)并增強(qiáng)而不是抑制肺泡巨噬細(xì)胞的自噬,損傷前給予中和抗C5a抗體可改善肺損傷病理結(jié)果[64]。雖然膿毒癥心肌病中補(bǔ)體與自噬的研究甚少,但自噬與補(bǔ)體成分的相互聯(lián)系不容忽視。

3 SIMD的治療困境

針對(duì)SIMD的治療目前暫無相關(guān)指南推薦的特效方法。早期識(shí)別膿毒癥、規(guī)范診治膿毒癥是防治SIMD的最好辦法。在清除感染病灶的基礎(chǔ)上給予積極有效的抗感染治療是基石,液體容量復(fù)蘇、血管活性藥物的使用、改善心功能是穩(wěn)定循環(huán)灌注關(guān)鍵,如病情仍進(jìn)行性加重則給予體外膜肺(ECMO)等器官保護(hù)策略,目標(biāo)是增加心輸出量滿足機(jī)體的最低需求。雖然研究不斷深入,指南不斷更新,但SIMD的病死率改善不明顯。近年來多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明自噬參與在膿毒癥及其膿毒癥所致的多臟器功能障礙的病理生理過程,增強(qiáng)自噬在膿毒癥心肌功能障礙治療中的價(jià)值受到研究者的廣泛關(guān)注,但轉(zhuǎn)化為臨床治療方案還需進(jìn)一步驗(yàn)證[4]。

4 小結(jié)與展望

膿毒癥是臨床上最常見的死亡原因之一,心臟是常見的累及臟器,SIMD增加膿毒癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)。深入了解膿毒癥心肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制,有助于為臨床醫(yī)療工作者提高診治SIMD的能力。自噬在SIMD綜合治療中展現(xiàn)出積極有效的一面,基于目前所認(rèn)識(shí)的發(fā)病機(jī)制,提出了各種潛在有效的治療方法,但目前主要集中在離體細(xì)胞或動(dòng)物膿毒癥模型層面的研究,這有望成為未來臨床研究的新方向。