張碩 施陽 楊芮姍

干燥綜合征是種復(fù)雜的免疫系統(tǒng)病變,以淋巴細(xì)胞浸潤為主要病理特征,可累及淚腺、唾液腺等外分泌腺,進(jìn)而導(dǎo)致淚液、唾液分泌異常,同時可伴有疼痛、乏力等全身性癥狀,影響患者的生活質(zhì)量[1]。根據(jù)干燥綜合征的癥候特征,中醫(yī)將其歸為“燥痹”的病證范疇,其發(fā)病與胃、脾、腎、肺有關(guān)[2]?！夺t(yī)原·百病提綱》論中所述“內(nèi)燥起于胃,胃乃生化津液之本,濕起于脾,脾乃水津散布之本”,表明脾胃濕熱可導(dǎo)致津液輸布不利[3]。該病纏綿難愈,臟腑津液耗損,機(jī)體津液運(yùn)化、輸布無力,導(dǎo)致陰虛化熱,或素體陰虛,外感熱邪,內(nèi)生燥熱,病機(jī)以陰虛為主,歸結(jié)于陰虛燥熱[4]。外燥邪毒易損傷肺臟,肺主水道通調(diào),燥痹責(zé)之肺臟,外邪犯肺,導(dǎo)致肺失肅降,津液輸布障礙,內(nèi)生燥熱,加重病情,久病耗損腎精,津液損傷越盛。通過中醫(yī)辨證研究,該病的證型以陰虛證、血瘀證、氣虛證為主,其中肝腎陰虛最為常見[5]。筆者根據(jù)多年治療干燥綜合征的臨床經(jīng)驗,認(rèn)為該病的根本病機(jī)以陰虛燥熱多見,該病以陰虛為本,燥熱內(nèi)盛為主要標(biāo)實。臨床治療當(dāng)以養(yǎng)陰潤燥、清熱生津為主。本研究對43例陰虛燥熱型干燥綜合征患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合中醫(yī)石夏養(yǎng)陰清熱湯治療,取得了滿意的治療效果。結(jié)果如下。

1 對象與方法

1.1 對象

將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院2021年6月～2022年8月收治的93例陰虛燥熱型干燥綜合征患者,使用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組47例和治療組46例。對照組43例(共脫落4例,1例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥終止治療,1例失訪,1例主動要求退出,1例私自停藥幾天)中男16例,女27例,年齡30～71歲,平均(43.09±4.31)歲,病程6～31個月,平均(17.36±4.08)個月。治療組43例(共脫落3例,1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療,1例更換就診醫(yī)院失訪,1例私自降低藥量)中男14例,女29例,年齡31～70歲,平均(43.38±4.10)歲,病程7～30個月,平均(17.14±4.26)個月。兩組的基線資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],存在眼干或口干癥狀,以下癥狀存在至少一項:眼干癥狀持續(xù)至少3個月,眼部砂礫般異物感,口干癥狀持續(xù)至少3個月,人工淚液使用至少3次/天,進(jìn)食干性食物需頻繁飲水,干燥綜合征疾病活動度指數(shù)(EULAR SS disease activity index,ESSDAI)中至少1項系統(tǒng)陽性;(2)滿足中醫(yī)陰虛燥熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],主癥為兩目干澀、口干、飲不解渴、疲倦、乏力、關(guān)節(jié)疼痛,次癥為面色潮紅、涎腺腫大、五心煩熱、低熱、失眠頭暈、干咳,舌紅苔薄,脈細(xì)數(shù);(3)近4周內(nèi)未進(jìn)行免疫抑制劑、激素等相關(guān)治療;(4)患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)繼發(fā)性干燥綜合征;(2)心、肺、腎、肝等嚴(yán)重功能不全;(3)易過敏;(4)其他自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變;(5)精神異常或語言、認(rèn)知功能障礙;(6)妊娠、哺乳的女性;(7)其他眼底病變;(8)感染性病變、傳染性病變;(9)伴有其他影響效應(yīng)指標(biāo)的病變。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)各種原因主動提出退出本研究;(2)失訪;(3)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)需終止治療;(4)未按醫(yī)囑服藥,私自停藥、增減藥量等。

1.5 治療方法

對照組:口服硫酸羥氯喹片(Sanofi-Synthelabo Ltd.,0.2 g/片,生產(chǎn)批號:20210501、20220318),每日2次,每次1片,連續(xù)治療12周。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上,聯(lián)合口服石夏養(yǎng)陰清熱湯:石膏30 g、知母15 g、北沙參30 g、黃芪30 g、夏枯草15 g、菊花15 g、麥冬15 g、生地黃10 g、赤石脂15 g。隨癥加減:心煩健忘者,加遠(yuǎn)志10 g、酸棗仁15 g;胃反酸嘈雜者,加煅瓦楞子15 g;大便干結(jié)者,加大黃10 g、芒硝10 g;食欲不振者,加砂仁10 g。每日一劑,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院代煎藥房統(tǒng)一煎煮,每劑煎煮成400 mL的藥液,平均分裝成2袋,患者于早晚各溫服一袋,連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 對患者的陰虛燥熱證進(jìn)行癥狀量化評分,各癥狀按照四級法,主癥記為6、4、2、0分,次癥記為3、2、1、0分,各癥狀評分總和為癥候評分。規(guī)定:(1)臨床控制,癥狀體征基本消失,淚液流率、唾液流率、血清理化指標(biāo)均恢復(fù)正常,癥候評分降低≥95%;(2)顯效,癥狀體征顯著改善,淚液流率、唾液流率、血清理化指標(biāo)好轉(zhuǎn)>70%,70%≤癥候評分降低<95%;(3)有效,癥狀體征改善,30%<淚液流率、唾液流率、血清理化指標(biāo)好轉(zhuǎn)≤70%,30%≤癥候評分降低<70%;(4)無效,癥狀體征無變化,淚液流率、唾液流率、血清理化指標(biāo)好轉(zhuǎn)<30%,癥候評分降低<30%?？傆行?(43-無效例數(shù))/43×100%。

1.6.2 干燥綜合征報告指數(shù) 使用干燥綜合征報告指數(shù)(EULAR SS Patient Reported Index,ESSPRI)對患者的癥狀進(jìn)行評估[8],由主治醫(yī)師觀察患者癥狀體征,醫(yī)師詢問患者的肢體疼痛情況、疲勞情況及干燥情況,每項得分由患者從0～10分鐘自行進(jìn)行評分,0分為無癥狀,10分為難以忍受的癥狀,ESSPRI評分為上述三項評分的平均分,全部患者由統(tǒng)一主治醫(yī)師進(jìn)行評估,評估過程中由患者自行作答,盡可能降低其他人員對患者的干擾。

1.6.3 ESSDAI評分 使用ESSDAI評分對患者的癥狀進(jìn)行客觀評價[9],由?？漆t(yī)師對患者的病史、輔助檢查、查體情況等臨床資料進(jìn)行評估,各項癥狀評分×對應(yīng)權(quán)重指數(shù)的總和為ESSDAI評分。

1.6.4 淚液流率 使用淚液分泌實驗(schirmer試驗)對患者的淚液流率進(jìn)行檢測,試驗前患者眼睛保持原有狀態(tài),近1小時內(nèi)未進(jìn)行滴眼液相關(guān)治療,選取若干5×35 mm濾紙,將一端5 mm處折成直角,將濾紙的直角邊掛于下眼瞼1/3結(jié)膜囊處,患者放松閉目5分鐘,取下濾紙,測量折痕處至濕潤的邊緣的最遠(yuǎn)距離,淚液流率取兩眼的平均值淚液流率=最遠(yuǎn)距離(mm)/5分鐘。

反應(yīng)堆壓力容器算例模型如圖5所示，因壓力容器是對稱的，取其1/4模型來分析法蘭與壓力容器之間的接觸，該模型僅受螺栓預(yù)緊力的作用。材料參數(shù)為：彈性模量為200 GPa、泊松比為0.3。

1.6.5 唾液流率 對患者進(jìn)行唾液流率檢測,檢測前1小時內(nèi)未進(jìn)行喝水、吸煙、漱口、刷牙等刺激唾液分泌行為,保持口腔清潔,患者將口腔唾液完全吐至容器內(nèi),每隔30秒～1分鐘吐一次,患者總共測試10分鐘,測量容器內(nèi)唾液的總量。唾液流率=唾液總量(mL)/10分鐘。

1.6.6 唾液腺超聲評分 運(yùn)用超聲診斷儀(國產(chǎn)開立P10Pro型)檢查患者的雙側(cè)腮腺、頜下腺共4個腺體進(jìn)行超聲檢查,記錄腺體的大小,異常回聲界限、分級及損傷程度。運(yùn)用唾液腺超聲評分系統(tǒng)(salivary gland uhrasonography,SGUS),每個腺體計為0～4分,4個腺體評分總和為SGUS評分,計為:0分,回聲均勻一致;1分,多個低回聲區(qū),邊界不清;2分多個低回聲直徑低于2 mm,邊界清晰;3分多個低回聲區(qū)直徑2～6 mm,邊界清晰;4分,多個低回聲區(qū)直徑大于6 mm,邊界清晰。

1.6.7 血液指標(biāo) 在治療前(入院時)及治療后(治療12周后),患者在清晨空腹時入院進(jìn)行血液標(biāo)本檢查,采集患者3 mL外周血標(biāo)本,運(yùn)用流式細(xì)胞儀(美國貝克曼CytoFLEX LX型)測定患者輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)的水平,并計算Th17/Treg比值;將血液標(biāo)本按3 000 r/min離心10分鐘后,采集上層清液,在酶標(biāo)儀(南京德鐵HBS-1101)上采用酶聯(lián)免疫法測定血清中免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)的水平;試劑盒由上海臻科生物公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組患者治療12周的總有效率為93.35%,明顯高于對照組的79.07%,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間差異明顯(P<0.05)。見表1。

表1 兩組陰虛燥熱型干燥綜合征患者的總有效率對比(例)

2.2 ESSPRI、ESSDAI評分比較

表2 兩組陰虛燥熱型干燥綜合征患者的ESSPRI、ESSDAI評分比較分)

2.3 淚腺、唾液腺功能比較

治療前,兩組的淚液流率、唾液流率、SGUS評分無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的淚液流率、唾液流率高于治療前,SGUS評分低于治療前(P<0.05);治療后治療組的淚液流率、唾液流率高于對照組,SGUS評分低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組陰虛燥熱型干燥綜合征患者的淚液流率、唾液流率、SGUS評分比較

2.4 免疫功能比較

治療前兩組的Th17、Treg、Th17/Treg無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的Th17、Th17/Treg比治療前低,Treg比治療前高(P<0.05);治療后治療組的Th17、Th17/Treg比對照組低,Treg比對照組高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組陰虛燥熱型干燥綜合征患者的Th17、Treg、Th17/Treg比較

2.5 IgG、ESR比較

治療前兩組的IgG、ESR無明顯差異(P>0.05);與治療前相比,兩組治療后的IgG、ESR均顯著降低,治療組較對照組降低更明顯,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間差異顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組陰虛燥熱型干燥綜合征患者的IgG、ESR比較

3 討論

干燥綜合征是好發(fā)于中老年人的自身免疫性結(jié)締組織病變,病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大和淋巴細(xì)胞浸潤、破壞腺體,造成腺體狹窄或阻塞[10]。該病具有發(fā)病隱匿、病程長、反復(fù)發(fā)作、累及范圍廣等特點(diǎn),若不及時有效的診治,易造成間質(zhì)性肺炎、周圍神經(jīng)病變、消化道受累以及淋巴瘤等[11]。

有學(xué)者認(rèn)為氣虛是干燥綜合征的根本病機(jī),病機(jī)關(guān)鍵在于津液的生成、運(yùn)輸異常,產(chǎn)生多種病理產(chǎn)物,進(jìn)一步導(dǎo)致津液輸布異常[12]。部分學(xué)者從臟腑學(xué)說探討該病的發(fā)病機(jī)制,朱良春等認(rèn)為腎主一身陰陽,腎陽虛則津虧液凝,腎陰虛則津虧內(nèi)燥,該病發(fā)病與腎密切相關(guān)[13]。鄧德強(qiáng)認(rèn)為該病與先天稟賦不足、陰液虧虛有關(guān),陰液為人體必不可缺的,能濡養(yǎng)機(jī)體,津液虧虛可導(dǎo)致機(jī)體失養(yǎng)、失潤,濡潤不足則氣血運(yùn)行不暢,形成痹證[14]。陰虛、燥痹、濕熱三者間相互作用,相互影響和轉(zhuǎn)化,燥毒是導(dǎo)致該病的關(guān)鍵因素。干燥綜合癥患者以眼干、口干為主要癥狀,伴有乏力、倦怠、疼痛等癥候。筆者認(rèn)為該病的病機(jī)以陰津虧虛兼氣虛為本,以燥熱之邪為標(biāo)實,燥熱傷津耗氣,導(dǎo)致脾胃熱盛,肝陰耗損,脾胃開竅于口,胃腸燥熱則灼傷津液,津液無法上承于口,發(fā)為口干;肝開竅于目,肝陰虧虛則發(fā)為虛熱,燥熱灼傷肝陰,目失陰液,發(fā)為眼干[15]。

本文選用石夏養(yǎng)陰清熱湯治療,方中以石膏、夏枯草作為君藥,石膏能清熱除煩,祛火止渴;夏枯草能清肝明目,二藥合用,共同清燥熱之邪,有助津液布達(dá)于口,緩解眼干不適。菊花、知母用作臣藥,知母清熱降火,潤燥滋陰;菊花清肝明目、清熱解毒,二藥合用有助君藥清燥熱之效,促進(jìn)津液輸布。燥熱之邪可損傷正氣,出現(xiàn)神疲、乏力等癥,本研究佐以北沙參、黃芪,其中黃芪能健脾補(bǔ)氣、扶正固本;北沙參能養(yǎng)陰益氣。赤石脂能制約滋陰藥物傷及脾陽,澀腸止瀉。麥冬能養(yǎng)陰生津,安神除煩,潤腸通便;生地黃能清熱涼血,滋陰生津。全方合用,共同發(fā)揮清肝明目、清熱解毒、滋陰潤燥、止渴去火、補(bǔ)氣生津的功效。本方清熱與滋陰兼顧,既能清泄久積陰分之虛火,以防虛熱灼津引起的陰液虧虛,又能滋潤久旱之腠理、筋脈、孔竅,以使氣陰得復(fù),津液得滿。

ESSPRI、ESSDAI是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的用于評估干燥綜合征病情及臨床癥狀、臟腑損傷的重要指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果顯示,石夏養(yǎng)陰清熱湯治療的治療組患者,治療12周的總有效率及ESSPRI、ESSDAI降低程度均明顯高于單純西藥治療的對照組,提示聯(lián)合石夏養(yǎng)陰清熱湯治療,能顯著提高干燥綜合征的治療效果,進(jìn)一步減輕患者的臨床癥狀體征。

干燥綜合征常累及外分泌腺,包括淚腺、唾液腺,本研究不僅評估患者主觀癥狀及客觀癥狀,還對唾液腺、淚腺的分泌情況進(jìn)行評估[17]。采用schirmer試驗檢查患者淚腺功能,運(yùn)用唾液流速率及SGUS評估患者唾液腺功能。結(jié)果表明,聯(lián)合石夏養(yǎng)陰清熱湯治療的患者,治療后淚液流率、唾液流率高于對照組,SGUS評分低于對照組,表明聯(lián)合石夏養(yǎng)陰清熱湯治療,能進(jìn)一步促使干燥綜合征患者淚腺和唾液腺功能的恢復(fù)。從而有效改善患者的眼干、口干癥狀。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),治療后治療組的Th17、Th17/Treg比對照組治療后低,Treg比對照組治療后高。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫功能重要的組成部分,Th17、Treg的免疫功能失衡是導(dǎo)致干燥綜合征發(fā)病的重要因素,Th17/Treg平衡一旦破壞,可促進(jìn)多種炎癥因子的分泌,加劇該病的發(fā)生與發(fā)展[18]。結(jié)果提示,石夏養(yǎng)陰清熱湯可能通過調(diào)節(jié)干燥綜合征患者的免疫平衡,從而發(fā)揮治療效果,其作用機(jī)制有待進(jìn)一步驗證。

IgG是免疫功能的組成部分,是免疫反應(yīng)的主要介導(dǎo)物質(zhì),其水平與機(jī)體病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[19]。干燥綜合征常引起機(jī)體血液流變學(xué)改變,可造成ESR水平增加,血液粘度增加,紅細(xì)胞變形能力下降[20]。檢測IgG、ESR二者水平,對評估干燥綜合癥的病情具有重要臨床意義。本研究結(jié)果表明,兩組治療后的IgG、ESR均顯著降低,治療組較對照組降低更明顯,提示石夏養(yǎng)陰清熱湯有助于進(jìn)一步控制干燥綜合征的病情,對減輕免疫反應(yīng)和改善血液流變學(xué)具有積極意義。

綜上所述,石夏養(yǎng)陰清熱湯有助于提高陰虛燥熱型干燥綜合征的治療效果,改善患者的免疫功能,促使淚腺、唾液腺功能恢復(fù)。