丁月云 唐坤宏 石德道 張丹丹 鄭飛波

骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者最常見的臨床癥狀,早期以間歇性鈍痛為主,隨著病情發(fā)展逐步轉(zhuǎn)化為持續(xù)性鈍痛、刀割樣疼痛,活動時疼痛加劇,嚴(yán)重影響患者日常生活、工作、社會活動等,導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著降低[1]。89Sr是種β放射性核素,可通過靜脈注射迅速進(jìn)入血液,并沉積于骨骼中,通過核素β射線殺死腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮治療目的[2]。中醫(yī)將骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛歸為“骨痛”“骨痹”“骨瘤”的病證范疇,其根本病機不外乎不通則痛、不榮則痛,主要病因包括飲食勞倦、七情內(nèi)傷、外感六淫,導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),產(chǎn)生血瘀、寒凝等病理產(chǎn)物,流注于筋脈、骨骼,導(dǎo)致筋脈痹阻,不通則痛[3]。有學(xué)者認(rèn)為,骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的根本病因為腎虛,骨失所養(yǎng),痰、寒、瘀等乘虛而入,流注于骨髓,阻塞筋脈[4]。朱良春教授認(rèn)為該病的病機,一方面氣血虧虛,臟腑虛損,久病腎虛,導(dǎo)致筋骨失養(yǎng),不榮則痛;一方面寒、痰、瘀等趁虛侵襲筋骨,膠著不去,不通則痛[5]。目前中醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛以中藥湯劑為主,基于骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛病機多為寒凝血瘀證,中醫(yī)治療當(dāng)以溫陽散寒、祛瘀止痛為主要原則。本文擬對76例骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛寒凝血瘀證患者在89Sr局部放療基礎(chǔ)上,聯(lián)合口服溫陽祛瘀方治療,以期獲得更佳效果。結(jié)果總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究納入康復(fù)大學(xué)青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)在2020年10月至2022年10月收治的160例骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛寒凝血瘀證患者,使用隨機數(shù)字表法分為2組,每組各80例。治療組脫落4例(2例失訪,1例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥,1例主動要求退出),剩余76例中男性49例,女性27例,年齡43～78歲,平均(53.26±8.90)歲,病程3～16個月,平均(9.62±2.75)個月,原發(fā)性癌癥包括乳腺癌24例、前列腺癌21例、肺癌20例、其他11例。對照組脫落3例(1例失訪,2例主動放棄治療,要求退出),剩余77例中男性47例,女性30例,年齡44～79歲,平均(53.12±8.74)歲,病程3～15個月,平均(9.22±2.81)個月,原發(fā)性癌癥包括乳腺癌26例、前列腺癌19例、肺癌20例、其他12例。兩組的基線資料未見明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)康復(fù)大學(xué)青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號:20200811A)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者經(jīng)影像學(xué)確診為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移,滿足《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病治療專家共識》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中寒凝血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],主癥為肢冷畏寒、固定刺痛、心悸怔忡,次癥為疼痛遇寒加劇、得溫痛緩、夜尿頻多、舌淡胖,有瘀斑、脈沉遲;(3)預(yù)計生存期不低于3個月,Karnofsky功能狀態(tài)評分不低于60分;(4)患者自愿簽署知情同意書;(5)符合氯化鍶治療適應(yīng)癥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)近1個月內(nèi)進(jìn)行放化療、神經(jīng)阻滯等相關(guān)治療;(2)心腦血管、肝腎功能、肺功能嚴(yán)重功能不全;(3)骨折、骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、類風(fēng)濕等其他關(guān)節(jié)病變;(4)精神、認(rèn)知、語言異常;(5)其他因素引起的疼痛;(6)藥物依賴史。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)失訪;(2)各種原因主動要求退出;(3)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng),需改變治療方案;(4)擅自改變治療方案或未按治療方案服用或復(fù)檢。

1.5 治療方法

對照組:進(jìn)行局部放療治療,治療前8周內(nèi)需進(jìn)行全身骨顯像,治療前后正常飲食,適量飲水,完成常規(guī)生化檢查,治療時首先建立靜脈通道,一次性緩慢靜脈注射氯化鍶注射液(89Sr,成都中核高通同位素股份有限公司,148 MBq/瓶),劑量148 MBq/次,注射1～2分鐘,盡可能避免液體滲漏,完成后使用生理鹽水沖洗;骨痛未完全消失、復(fù)發(fā)可進(jìn)行重復(fù)治療,間隔時間不低于3個月。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上,聯(lián)合溫陽祛瘀方,方中組成:延胡索20 g、補骨脂20 g、炙黃芪30 g、紅花10 g、肉桂10 g、黨參30 g、山慈菇20 g、干姜10 g,由康復(fù)大學(xué)青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)中藥房統(tǒng)一煎制,每劑共取汁160 mL,每日2次,早晚各溫服80 mL,從放療后開始口服,連續(xù)3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 在治療3個月后,使用骨痛反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者治療后的總有效率[6],分為:(1)Ⅰ級,骨痛全部消失;(2)Ⅱ級,骨痛顯著好轉(zhuǎn),或骨痛部位消失>25%;(3)Ⅲ級,骨痛無改變或改變不明顯?？傆行?(Ⅰ級例數(shù)+Ⅱ級例數(shù))/各組總例數(shù)×100%。

1.6.2 癥狀改善情況 記錄患者骨痛癥狀改善情況,電話或微信隨訪患者,尋問起效時間、緩解持續(xù)時間、完全無痛的時間。

1.6.3 疼痛程度 在治療前和治療3個月后,運用數(shù)字疼痛強度量表(numerical rating scale,NRS)對患者的疼痛程度進(jìn)行評分,設(shè)定0～10分共11個數(shù)字直觀展示于患者,0為完全無痛,10為劇烈疼痛,患者根據(jù)自身疼痛程度選取相應(yīng)的評分。

1.6.4 血清理化指標(biāo) 在治療前和治療3個月后,采集患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周血標(biāo)本,經(jīng)2 500 r/min離心15分鐘后,分離出血清,在酶標(biāo)儀(邁瑞MR-96A型)上采用酶聯(lián)免疫法測定血清中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、P物質(zhì)(substance P,SP)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的水平,試劑盒購自上?？婆嗳鹕锕?嚴(yán)格按照試劑盒操作規(guī)范進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測。

1.6.5 生活質(zhì)量 使用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量骨轉(zhuǎn)移量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Bone Metastasis Scale,EORTC QLQ-BM22)對患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評估[8],分為疼痛位點(1～5題)、疼痛性質(zhì)(6～8題)、功能障礙(9～16題)、社會心理(17～22題)共四個領(lǐng)域22個條目,各條目按照四級法評分,所有評分換算成0～100分,患者根據(jù)自身情況進(jìn)行自我評價,由專業(yè)評估醫(yī)師進(jìn)行指導(dǎo)作答,全部患者均完成所有條目,未發(fā)生問卷遺漏。

1.6.6 不良反應(yīng) 記錄患者治療期間主要的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括骨髓抑制、惡心、多尿、便秘。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組患者在治療3個月后的總有效率為88.16%,對照組為75.32%,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者總有效率比較(例)

2.2 癥狀改善情況比較

治療組的起效時間、完全無痛的時間短于對照組,緩解持續(xù)時間長于對照組,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者癥狀改善情況比較天)

2.3 疼痛程度比較

兩組治療后的NRS低于治療前,且治療組的NRS低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者的NRS比較分)

2.4 理化指標(biāo)比較

治療前兩組的PGE2、SP、β-EP、ALP無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的PGE2、SP、ALP低于治療前,β-EP高于治療前(P<0.05);治療組的PGE2、SP、ALP低于對照組,β-EP高于對照組,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者的PGE2、SP、β-EP、ALP比較

2.5 生活質(zhì)量比較

治療后兩組的EORTC QLQ-BM22各項評分均顯著降低,治療組較對照組降低更明顯,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者的EORTC QLQ-BM22各項評分比較分)

2.6 不良反應(yīng)比較

治療組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組寒凝血瘀證骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,其發(fā)病率約為60%,骨轉(zhuǎn)移可造成癌性骨痛、骨折、脊髓壓迫、惡性高血鈣等并發(fā)癥,影響患者關(guān)節(jié)活動[9]。骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的治療方法較多,但常規(guī)內(nèi)分泌治療、化療等難以達(dá)到理想的效果,加之該病多為多發(fā)性病灶,造成常規(guī)治療效果更差[10]。89Sr是種β放射性核素,可通過靜脈注射迅速進(jìn)入血液,并沉積于骨骼中,通過核素β射線殺死腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮治療目的[11]。89Sr臨床廣泛用于骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的治療,能匯聚于代謝活躍的骨病灶內(nèi),可廣泛、持久殺傷腫瘤細(xì)胞,降低致痛因子的釋放,減少骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目,緩解骨痛程度[12]。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移常發(fā)生于癌癥晚期,患者多為腎氣衰微,生髓乏力,無法生骨養(yǎng)髓,久病必虛,六淫邪毒侵襲,或流竄于骨[13]?！峨y經(jīng)·二十二難》中所述:“血得溫而行,得寒而凝”,寒邪可致血脈運行滯澀,寒主收引,寒凝則氣滯,造成氣血凝滯,筋脈不通[14]。骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的病機特征以正虛、瘤阻為主要特征,其特點為腎精虧虛、骨髓失養(yǎng)、癌毒趁虛入骨,膠結(jié)不去,形成骨瘤,造成痰瘀寒毒阻塞脈絡(luò),不通則痛;腎氣不足,無法養(yǎng)髓生骨,脾失運化,氣血生化失源,筋脈失養(yǎng),引起不榮則痛[15]。

本研究選用溫陽祛瘀方治療,方中以紅花、補骨脂作為君藥,紅花能活血散瘀,通經(jīng)止痛;補骨脂能補腎壯陽,強筋壯骨。延胡索、干姜、山慈菇作為臣藥,山慈菇能消腫散結(jié);延胡索能行氣活血止痛;干姜能散寒溫陽,止痛止嘔;其余藥用作佐使藥,黃芪能扶正固本,健脾益氣;黨參能健脾補肺,生津養(yǎng)血,以抵消君臣藥攻伐燥熱之過;肉桂能溫陽助火,溫經(jīng)通脈,散寒。全方合用共同發(fā)揮溫陽補腎、活血祛瘀、通經(jīng)止痛的功效。

本研究對骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者運用局部放療取得了較好療效,患者疼痛顯著降低,生活質(zhì)量顯著改善,且在此基礎(chǔ)上,聯(lián)合溫陽祛瘀方治療,骨反應(yīng)性得到進(jìn)一步提高,癥狀機疼痛程度進(jìn)一步降低,EORTC QLQ-BM22各項評分顯著下降。結(jié)果表明,溫陽祛瘀方能確切提高骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的療效,進(jìn)一步延長治療效果,減輕患者疼痛程度,使患者生活質(zhì)量得到進(jìn)一步改善Sr放療的主要不良反應(yīng)為骨髓移植、惡心等。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組在治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單純Sr治療,提示溫陽祛瘀方有助于減輕局部放療引起的不良反應(yīng),發(fā)揮了減毒增效的作用。同時,治療組的PGE2、SP、ALP低于治療前,β-EP高于對照組,表明溫陽祛瘀方有助于抑制患者血清致痛因子的分泌,調(diào)節(jié)骨代謝水平,對減輕患者疼痛程度、促進(jìn)骨愈合具有積極意義。

綜上所述,溫陽祛瘀方輔助局部放療治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛寒凝血瘀證的療效確切,可進(jìn)一步減輕骨痛癥狀,減輕患者疼痛程度,改善患者的生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)的發(fā)生。