柳云 田敏 王亞菲 劉峰 李新 潘寧

慢性傷口是指超過一個月未能愈合并達(dá)到解剖和功能完整性的傷口[1]，壓力性損傷、糖尿病足潰瘍及動靜脈潰瘍?yōu)橹饕獋陬愋蚚2]。慢性傷口的發(fā)病率隨著人口老齡化發(fā)展及慢性病發(fā)病人數(shù)的增長而持續(xù)上升[3-4]，不僅給患者及家庭帶來了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也使衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨醫(yī)療和財政的巨大壓力[5]。生物膜是一種被胞外聚合物所包裹的，對抗菌治療和宿主防御具有較強(qiáng)抵抗性的微生物聚集體[6]。研究顯示生物膜存在于近80%的慢性傷口中[7]，其阻礙傷口成纖維細(xì)胞的發(fā)育，誘導(dǎo)傷口炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致傷口難以愈合的重要原因[8]。因此，生物膜管理被認(rèn)為是慢性傷口管理的關(guān)鍵內(nèi)容，早期、準(zhǔn)確地識別生物膜并科學(xué)、有效地清除生物膜，對于改善慢性傷口患者健康結(jié)局及減輕疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。但目前，由于生物膜致病及耐藥機(jī)制尚未完全明確[9]，傷口生物膜臨床診斷難度大，醫(yī)務(wù)人員對傷口生物膜認(rèn)識不足以及國內(nèi)缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的傷口生物膜干預(yù)方案等，使醫(yī)務(wù)人員在慢性傷口管理中面臨挑戰(zhàn)。鑒于此，本研究旨在系統(tǒng)總結(jié)慢性傷口生物膜識別及管理的相關(guān)證據(jù)，以期為臨床決策提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 問題確立

采用復(fù)旦大學(xué)循證護(hù)理中心提出PIPOST 模式明確研究問題。 目標(biāo)人群（Population）：≥18 歲的慢性傷口患者；干預(yù)措施（Intervention）：涉及慢性傷口生物膜管理的系列措施，包括生物膜的識別、傷口清洗、傷口清創(chuàng)、抗菌治療以及整體性干預(yù)等；使用證據(jù)的人群（Professional）：為慢性傷口患者提供治療和護(hù)理的醫(yī)務(wù)人員；結(jié)局（Outcome）：傷口生物膜清除率、傷口愈合率、傷口愈合時間等；證據(jù)應(yīng)用場所（Setting）：醫(yī)療機(jī)構(gòu)的傷口護(hù)理中心、病房；證據(jù)類型（Type of evidence）：指南、專家共識、臨床決策、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價和Meta 分析。本研究已于復(fù)旦大學(xué)循證護(hù)理中心行證據(jù)總結(jié)注冊并通過審核，項目注冊號：ES20220446。

1.2 檢索策略

根據(jù)“6S”證據(jù)金字塔模型[10]，自上而下檢索BMJ Best Practice、UpToDate、JBI 循證衛(wèi)生保健中心（Joanna Briggs Institute）、The Cochrane Library、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、國際網(wǎng)絡(luò)指南網(wǎng)（Global Investigators Network，GIN）、美國國立指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、醫(yī)脈通、加拿大安大略注冊護(hù)士協(xié)會（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）網(wǎng)站、傷口造口失禁護(hù)士協(xié)會（Wound，Ostomy and Continence Nursing，WOCN）、 世界 傷口愈合協(xié)會聯(lián)合會（World Union of Wound Healing Societies，WUWHS）、美國專業(yè)傷口處理協(xié)會（American Professional Wound Care Association，APWCA）、國際傷口感染研究所（International Wound Infection Institute，IWII）、 傷口愈合協(xié)會（Wound Healing Society，WHS）、傷口國際（Wounds International）、澳大利亞傷口管理協(xié)會（Australian Wound Management Association）、PubMed、Embase、SinoMed、中國知網(wǎng)以及萬方數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為（慢性傷口OR 難愈性傷口OR 傷口感染OR 壓瘡OR壓力性損傷OR 壓力性潰瘍OR 褥瘡OR 靜脈潰瘍OR 動脈潰瘍OR下肢潰瘍OR 糖尿病足OR 足潰瘍）AND（生物膜）AND（指南OR 共識OR meta OR 系統(tǒng)評價OR 證據(jù)總結(jié)）；英文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為#1（wound infection [Mesh]）OR（chronic wound*）OR（non healing wound*）OR（hard to heal wound*）OR（hard healing wound*）OR（pressure ulcer[Mesh]）OR（bedsore*）OR（pressure sore*）OR（pressure i nju r*）OR（bed sore*）OR（decubitus ulcer*）OR（varicose ulcer [Mesh]）OR（varicose ulcer*）OR（venous ulcer*）OR（stasis ulcer）OR（diabetic foot [Mesh]）OR（diabetic feet）OR（arterial ulcer*），#2（biofilms [Mesh]）OR（biofilm）OR（bioburden），#3（guidelines[Mesh]）OR（guideline）OR（consensus [Mesh]）OR（systematic reviews [Mesh] OR（systematic rev iew）OR（met a-analysis[Mesh]）OR （best practice*） OR（evidence summar*），綜合檢索式#1 AND #2 AND #3；以“生物膜”“biofilm*”為中英文檢索詞進(jìn)行相關(guān)指南的檢索。檢索年限為建庫至2022 年7月15 日。

1.3 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①目標(biāo)應(yīng)用人群為≥18 歲的慢性傷口患者；②內(nèi)容涉及生物膜識別及（或）處理措施；③類型為指南、專家共識、臨床決策、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價、Meta 分析；④中英文發(fā)表；⑤發(fā)表年限為2017 年1 月以后。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文；②重復(fù)發(fā)表；③已有更新版本；④質(zhì)量評價低的文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評價

將來源于JBI 的證據(jù)總結(jié)直接認(rèn)定為高質(zhì)量證據(jù)。使用2017 年更新版的臨床指南研究與評估系統(tǒng)Ⅱ?qū)χ改线M(jìn)行質(zhì)量評價[11]。該評價工具包括6 個領(lǐng)域、23 條目以及2 個指南整體評價條目，每個條目計1 ～7 分，得分越高說明該條目符合程度越高，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化公式計算各領(lǐng)域的最終得分。標(biāo)準(zhǔn)化公式：（獲得的分值-最小可能分值）/（最大可能分值-最小可能分值）×100%。根據(jù)各領(lǐng)域得分將指南劃分為3 級。A級：6 個領(lǐng)域得分均≥60%，可不更改直接推薦；B 級，得分≥30%的領(lǐng)域數(shù)≥3 個，但有＜60%的領(lǐng)域；C 級，得分＜30%的領(lǐng)域數(shù)≥3 個[12]。保留A 級和B 級質(zhì)量的指南。專家共識及系統(tǒng)評價均使用JBI 循證衛(wèi)生保健中心相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評價。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評價過程

由4 名接受過循證護(hù)理系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者對納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價，意見不一致時與其他資質(zhì)較高的研究者進(jìn)行討論，最終達(dá)成一致意見。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）檢驗兩名研究者評價結(jié)果間的一致性：ICC ≤0．4 為一致性較差；0．41≤ICC ≤0．6 為中等一致；0．61 ≤ICC ≤0．8 時為基本一致；ICC ≥0．81 時為高度一致[13]。

1.6 證據(jù)的提取與整合

根據(jù)主題進(jìn)行證據(jù)提取與匯總。當(dāng)證據(jù)語義相同時，選擇更為清晰簡練的證據(jù)表述；當(dāng)證據(jù)內(nèi)容互補(bǔ)時，根據(jù)語義邏輯進(jìn)行證據(jù)合并；當(dāng)證據(jù)間存在沖突時，遵循循證證據(jù)優(yōu)先、高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先、新發(fā)表證據(jù)優(yōu)先的原則。采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心的證據(jù)預(yù)分級系統(tǒng)（2014）[14]將證據(jù)劃分為1至5 級，對于源自權(quán)威數(shù)據(jù)庫的證據(jù)（如UpToDate、JBI），采用其原有證據(jù)等級。邀請并組織領(lǐng)域內(nèi)專家召開討論會，根據(jù)專家認(rèn)同率是否＞80%，結(jié)合JBI 證據(jù)推薦級別系統(tǒng)將證據(jù)推薦意見分為A 級推薦（強(qiáng)推薦）和B 級推薦（弱推薦）[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索獲得246 篇文獻(xiàn)，其中NICE 官網(wǎng)3 篇、IWII 官網(wǎng)1篇、JBI 22 篇、UpToDate 20 篇、PubMed 89 篇、Embase 52 篇、萬方14 篇、知網(wǎng)4 篇、SinoMed 1 篇、醫(yī)脈通40 篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)23 篇，閱讀標(biāo)題和摘要后去除194 篇，閱讀全文后去除21 篇，去除超出納入研究年限的文獻(xiàn)2 篇，最終納入文獻(xiàn)6 篇，其中指南1 篇[16]，共識2 篇[6，17]，證據(jù)總結(jié)3 篇[18-20]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

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2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 指南的評價結(jié)果

本研究共納入1 篇指南[16]，4 名研究者對該指南進(jìn)行評價，評價結(jié)果間的一致性（ICC）為0．934，一致性較高。指南“范圍與目的”維度的標(biāo)準(zhǔn)化得分為84．72%，“參與人員”維度為56．94%，“嚴(yán)謹(jǐn)性”維度為40．10%，“清晰性”維度為90．28%，“適用性”維度為70．83%，“獨(dú)立性”維度為52．08%，總體質(zhì)量為B 級。

2.2.2 共識的評價結(jié)果

本研究共納入2 篇專家共識[6，17]，評價標(biāo)準(zhǔn)中除條目6 為“否”以外，其余條目均為“是”，表明質(zhì)量較高，遂予以納入。

2.2.3 證據(jù)總結(jié)的評價結(jié)果

本研究共納入3篇證據(jù)總結(jié)[18-20]，均來源于JBI，認(rèn)定為高質(zhì)量證據(jù)，予以納入。

2.3 證據(jù)的匯總及生成

通過對納入文獻(xiàn)的閱讀與分析，首輪提取49 條證據(jù)。經(jīng)進(jìn)一步地篩選、綜合并結(jié)合研究小組討論結(jié)果，最終形成包括早期癥狀或跡象識別、傷口清洗、傷口清創(chuàng)、局部抗菌治療、綜合性管理5 方面，共計24 條證據(jù)，具體內(nèi)容見表2。

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3 討論

3.1 應(yīng)注意慢性傷口生物膜的早期識別

證據(jù)顯示，生物膜可存在于傷口組織深部且無法用肉眼識別[6]。這提示生物膜的發(fā)展具有隱匿性，醫(yī)務(wù)人員需要重視對傷口生物膜的早期預(yù)防。具體措施包括密切評估并及時處理可能導(dǎo)致傷口延遲愈合的風(fēng)險因素，同時做好對傷口pH 值、溫度、濕度、氧分壓等指標(biāo)的監(jiān)測和管理[21]，以改善傷口的局部微環(huán)境，抑制細(xì)菌的生長與增殖。對于生物膜的診斷，雖然目前尚缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，但證據(jù)指出，醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)傷口特定的慢性炎癥跡象和癥狀判別[6，16]。這需要醫(yī)務(wù)人員對生物膜的跡象具有高度的警惕性和敏銳性，并具備較強(qiáng)的評判性思維能力及綜合評估能力。對此，建議研究多種干預(yù)策略，如設(shè)置專項培訓(xùn)課程、開發(fā)生物膜傷口快速評估工具、探索或引進(jìn)便捷、準(zhǔn)確的臨床診斷技術(shù)等，以提升醫(yī)務(wù)人員對慢性傷口生物膜的識別能力。

3.2 及時、有效的傷口清洗和清創(chuàng)可預(yù)防和抑制生物膜發(fā)展

傷口中的碎屑、壞死組織、腐肉等被認(rèn)為是生物膜的儲存庫和培養(yǎng)基[22]，因此傷口清洗和清創(chuàng)是清除生物膜、重啟傷口愈合程序的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[23]。對于懷疑有生物膜的慢性傷口，證據(jù)推薦使用表面活性劑、抗菌劑或含有表面活性劑的抗菌劑進(jìn)行較大力度的治療性清洗[6，17]，同時應(yīng)確保足夠的清洗范圍[17]，從而使傷口周圍皮膚發(fā)揮“傷口防御區(qū)”的作用，減輕傷口生物負(fù)荷和降低微生物定植機(jī)會[24]。需要注意的是，有研究顯示抗菌溶液在傷口床上的短時間（≤15 min）停留可能難以發(fā)揮理想的抗生物膜效果[25]，但尚無有力證據(jù)明確最佳留置時間。建議學(xué)者針對該問題開展進(jìn)一步的臨床研究，為臨床實踐提供循證依據(jù)。

證據(jù)表明，外科清創(chuàng)、銳器清創(chuàng)或機(jī)械清創(chuàng)均是破壞和去除傷口生物膜的有效方法，但對于何種清創(chuàng)方式清除生物膜更為有效，尚缺乏充分證據(jù)。因此，建議醫(yī)務(wù)人員在選擇具體的清創(chuàng)策略時，根據(jù)護(hù)理評估結(jié)果、護(hù)理目標(biāo)、患者偏好、當(dāng)?shù)刭Y源等進(jìn)行綜合考慮，并將明確最佳清創(chuàng)策略作為未來研究方向，以利于臨床慢性傷口生物膜管理方案的制訂和完善。醫(yī)務(wù)人員在清創(chuàng)過程中需要嚴(yán)格遵循無菌原則，并應(yīng)在清創(chuàng)后重復(fù)傷口清洗步驟[6，16-18]，以防外來微生物或清創(chuàng)后所暴露微生物再次定植于傷口床。此外，由于傷口生物膜的管理需要反復(fù)進(jìn)行維持性清創(chuàng)[6，16]，醫(yī)務(wù)人員需要注意評估患者對清創(chuàng)的耐受性，加強(qiáng)疼痛管理及心理護(hù)理，避免患者產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。

3.3 實施傷口局部抗菌治療，以實現(xiàn)對生物膜的長效管控

清創(chuàng)后所殘留的生物膜可在數(shù)小時內(nèi)重建[26]，及時有效的局部抗菌治療對生物膜的長效管控具有重要意義。在抗菌劑的選擇方面，建議醫(yī)務(wù)人員遵循本研究歸納的標(biāo)準(zhǔn)，以確保達(dá)到較理想的生物膜管控目標(biāo)。多項證據(jù)支持傷口局部應(yīng)用碘劑和銀劑[6，17，19-20]，但對碘劑、銀劑的種類選擇方面尚存差異。例如：在碘劑選擇方面，2020 年的“傷口衛(wèi)生”共識[17]推薦聚維酮碘，IWII共識[6]和JBI 證據(jù)總結(jié)[19]推薦聚維酮碘和卡地姆碘；對于銀劑選擇，JBI 證據(jù)總結(jié)推薦使用元素銀敷料（如海藻酸銀、納米銀）和緩釋銀產(chǎn)品[20]，兩項共識[6，17]則推薦銀離子敷料聯(lián)合加強(qiáng)劑（乙二胺四乙酸和芐索氯銨）。通過追溯原始研究并考慮到證據(jù)質(zhì)量，本研究將JBI 證據(jù)作為最佳證據(jù)，但由于臨床研究數(shù)據(jù)較少，導(dǎo)致該證據(jù)等級較低，未來有待開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒈容^不同類型抗菌劑抗生物膜效果的臨床隨機(jī)對照研究，以補(bǔ)充證據(jù)。另有研究者認(rèn)為，由于傷口敷料大多是滲透性的，被敷料吸附的微生物可能會再次移動至傷口床[27]。因此，在選用敷料形式的抗菌產(chǎn)品時，應(yīng)考慮到其鎖定微生物的能力，有必要縮短換藥間隔時間，以減少微生物繁殖和生物膜形成。值得注意的是，目前有關(guān)抗菌產(chǎn)品抗生物膜效果的數(shù)據(jù)多來源于體外研究，實際臨床效力可能有所偏差，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意根據(jù)各階段的傷口評估結(jié)果及臨床應(yīng)用經(jīng)驗實時調(diào)整抗菌治療計劃。

3.4 實施綜合性管理策略，以取得最佳生物膜管控成效

總體上，證據(jù)推薦遵循基于生物膜的傷口護(hù)理程序（BBWC）[6，16]，即對疑似有生物膜的傷口進(jìn)行包括宿主因素管理（如控制血糖、改善血流灌注等）、傷口床準(zhǔn)備、局部抗菌治療、微生物學(xué)檢測的初始聯(lián)合治療后，根據(jù)定期的評估結(jié)果對管理戰(zhàn)略進(jìn)行升級或降階的動態(tài)調(diào)整，最終達(dá)到傷口愈合。對此，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極組建包括傷口治療師，外科學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜业亩鄬W(xué)科診療團(tuán)隊[28]，從而實現(xiàn)對慢性傷口生物膜的最佳管理。在診療過程中，應(yīng)鼓勵患者及其家屬參與決策，以提高其對治療計劃的認(rèn)同度，取得其全程配合，促進(jìn)治療效益的最大化。另外，有研究表明，有生物膜的傷口即使在閉合后也可能存在功能缺陷，導(dǎo)致傷口再次形成[29]。因此，應(yīng)做好對患者的健康教育，提升其自我管理能力，使其能夠及時察覺傷口復(fù)發(fā)跡象并盡早尋求專業(yè)醫(yī)療支持。

4 小結(jié)

本研究總結(jié)了慢性傷口生物膜識別及管理的相關(guān)證據(jù)，為臨床實踐提供了循證依據(jù)。未來，建議構(gòu)建基于該證據(jù)的本土化的干預(yù)方案及流程，以促進(jìn)證據(jù)的順利轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。由于缺乏簡便、準(zhǔn)確的生物膜診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，限制了國內(nèi)外前瞻性臨床對照研究的有效開展，導(dǎo)致現(xiàn)有的證據(jù)欠充分。建議學(xué)者積極探索便捷可靠的傷口生物膜診斷技術(shù)或臨床量化標(biāo)準(zhǔn)，開展高質(zhì)量的臨床干預(yù)性研究，進(jìn)一步優(yōu)化和充實證據(jù)，增進(jìn)患者福祉。