余立峰,魏修奇,王 暉

1.湖北民族大學(xué)科技學(xué)院,湖北恩施 445000;2華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心檢驗科,湖北武漢 430020:3 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗科,湖北武漢 430022

肺癌是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤,其發(fā)病率近年來呈上升趨勢[1]。由于肺癌的早期癥狀不明顯,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)到了中晚期,后續(xù)治療的療效和預(yù)后往往較差,病死率高。早期診斷和準確的病理分型對于提高肺癌患者的生存率具有重要意義[2]。腫瘤標(biāo)志物是一類特征性存在于惡性腫瘤細胞,由惡性腫瘤細胞異常生成,或因宿主對腫瘤的反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)[3]。腫瘤標(biāo)志物可以反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,并能監(jiān)測腫瘤治療的療效[4]。單項的腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷中靈敏度和特異度通常較低,因此在臨床上常聯(lián)合多項腫瘤標(biāo)志物來進行診斷。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種特異度和靈敏度都比較高的小細胞肺癌標(biāo)志物。治療有效時NSE濃度逐步下降到正常值,病情反復(fù)時則增加。NSE亦可應(yīng)用于神經(jīng)母細胞瘤治療狀態(tài)的監(jiān)測[5]。鱗狀細胞癌抗原(SCC)主要應(yīng)用于鱗狀細胞癌的動態(tài)監(jiān)測,以輔助判斷病情的進展和治療效果,如子宮頸癌、肺癌、頭頸癌等[6]。細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是一類含有20種以上的角質(zhì)多肽的細胞角蛋白片段,其纖維溶解度很低,但是在蛋白質(zhì)水解酶的作用下會有大量的可溶解的細胞角蛋白19片段的碎片進入體內(nèi)并被排入體液。CYFRA21-1水平隨著腫瘤TNM分期的增高而增高[7-9]。CYFRA21-1與腫瘤的發(fā)生有很大的相關(guān)性,對手術(shù)判斷與治療預(yù)后效果有一定的參考價值[10]。癌胚抗原(CEA)是從大腸癌和胚胎中分離而來的類似于人類胚胎抗原的酸性糖蛋白。CEA是早期腸癌的一種診斷指標(biāo),同時也是一種廣泛的腫瘤標(biāo)記,對鑒別診斷、監(jiān)測病情、評價療效等具有一定的參考價值[11-13],經(jīng)常與其他腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用[14]。本研究回顧性分析了CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE在肺癌患者血清中的水平,并進一步分析了這4項腫瘤標(biāo)志物在肺癌的病理分型、分期和治療療效監(jiān)測中的作用,旨在為肺癌的診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年5月至2022年5月于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心確診并入院治療的132例肺癌患者納入研究作為肺癌組,男97例,女35例,年齡33～78歲。納入標(biāo)準:(1)初診肺癌患者;(2)無嚴重肝、腎、心臟功能不健全等其他基礎(chǔ)疾病;(3)年齡18歲以上;(4)預(yù)計生存期在4個月以上。對照組為同期于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院進行體檢的健康者220例。本研究當(dāng)陽市人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1腫瘤標(biāo)志物的檢測 CEA、CYFRA21-1及SCC的檢測使用美國雅培I-2000系列全自動化學(xué)發(fā)光儀;NSE采用深圳邁瑞Cl-6000i全自動化學(xué)發(fā)光儀進行檢測。檢測過程中使用的試劑均為原廠配套試劑。所有檢測均嚴格按照相關(guān)操作規(guī)程執(zhí)行以確保結(jié)果的準確性。

1.2.2資料收集及分組 通過實驗室信息系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)收集受試者的年齡、性別、診斷、腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果、治療方案等信息并予以記錄。根據(jù)收集的資料將肺癌患者按TNM分期、肺癌病理類型及治療方案的不同進行分組,分析對照組和肺癌組及各肺癌患者亞組間腫瘤標(biāo)志物水平的差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。4項腫瘤標(biāo)志物水平呈偏態(tài)分布,以M(P25～P75)表示;組間腫瘤標(biāo)志物水平比較采用非參數(shù)秩和檢驗,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組樣本間比較采用Kruskal-WillsH檢驗;治療前后的檢測結(jié)果比較采用配對秩和檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1肺癌組與對照組CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較 肺癌組CEA、CYFRA21-1、SCC)、NSE的水平均高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌組與對照組中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.2CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的效能分析 應(yīng)用SPSS軟件以4項腫瘤標(biāo)志物為自變量進行Logistic回歸,可得出對肺癌的聯(lián)合預(yù)測概率值,用所得的聯(lián)合預(yù)測概率值進行ROC分析可得4項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷肺癌的AUC為0.978,當(dāng)P>0.36時診斷的靈敏度為93.0%,特異度為95.0%。CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE單獨及聯(lián)合診斷肺癌的效能見表2、圖1。

圖1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的ROC曲線

表2 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的效能

2.3不同病理分型肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較 CEA在小細胞肺癌中的水平顯著高于腺癌和鱗癌(P<0.05);SCC在鱗癌中的水平顯著高于腺癌與小細胞肺癌(P<0.05);NSE在小細胞肺癌中的水平顯著高于腺癌與鱗癌(P<0.05);CYFRA21-1的水平在三種病理分型的肺癌間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 不同病理分型的肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較[M(P25～P75),ng/mL]

2.4CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌不同TNM分期患者中的水平 CEA水平在肺癌M1期患者中的水平顯著高于M0期(P<0.05),在不同T分期和不同N分期患者間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CYFRA21-1在肺癌T3～T4期患者中的水平顯著高于T1～T2期(P<0.05),在不同N分期和不同M分期患者間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);SCC水平在3個分期患者間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);NSE在3個分期的患者間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 CEA、CYFRA21-1、SCC NSE在肺癌不同TNM分期中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.5CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治療前后的水平

2.5.1CEA水平比較 71例患者經(jīng)過治療后CEA的水平有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中單獨化療的有55例,單獨放療的有3例,化療聯(lián)合放療的有4例,化療聯(lián)合免疫治療的有9例,經(jīng)過這些治療后CEA水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治療前后的水平[M(P25～P75)]

2.5.2CYFRA21-1水平比較 59例患者在經(jīng)過治療后CYFRA21-1的水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中單獨化療的患者有43例,化療后CYFRA21-1水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單獨放療的患者有3例,放療聯(lián)合化療治療的患者有4例,化療聯(lián)合免疫治療的患者有9例,經(jīng)過這些治療后NSE水平有所降低,但差異均均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5.3SCC水平比較 61例患者經(jīng)過專科治療后SCC的水平有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中單獨化療的有45例,單獨放療的有3例,化療聯(lián)合放療的有4例,化療聯(lián)合免疫治療的有9例,經(jīng)過這些治療后,SCC水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5.4NSE水平比較 55例患者在經(jīng)過專科治療后NSE的水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中單獨化療的患者有39例,化療后NSE水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單獨放療的患者有3例,放療聯(lián)合化療治療的患者有4例,化療聯(lián)合免疫治療的患者有9例,經(jīng)過這些治療后NSE水平均有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

在本研究中的132例肺癌患者中,男性比例較高,而且絕大多數(shù)為中老年人。這表明中老年、男性可能是肺癌的危險因素,這與以往的研究相符[15]。肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE的水平均高于健康者,說明在肺癌患者中存在著多種腫瘤標(biāo)志物的升高,但具體應(yīng)用還應(yīng)結(jié)合實際情況來分析。

在診斷效能分析中,本課題組發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1診斷肺癌的AUC最大(0.936),其次是CEA(0.874),但SCC的AUC僅有0.622,NSE為0.674。CYFRA21-1診斷肺癌的靈敏度為88.0%,特異度為84.5%;CEA診斷肺癌的靈敏度為71.0%,特異度為91.0%;SCC診斷肺癌的靈敏度為34.0%,特異度為94.0%;NSE診斷肺癌的靈敏度為53.0%,特異度為85.0%。CYFRA21-1診斷肺癌的AUC、靈敏度和特異度均較高,是較理想的肺癌診斷標(biāo)志物,這與既往的研究相符[16-18];CEA診斷肺癌的AUC較大,但靈敏度一般,然而特異度有91.0%,這表明CEA適合應(yīng)用于健康人群的篩查;SCC和NSE與CEA的結(jié)果類似。

聯(lián)合4項腫瘤標(biāo)志物對肺癌進行診斷時,AUC為0.978,靈敏度為93.0%,特異度為95.0%。相較于單項腫瘤標(biāo)志物,聯(lián)合4項腫瘤標(biāo)志物診斷的靈敏度和特異度都得到了較大的提高。將此模型應(yīng)用于健康人群的肺癌早期篩查,可以準確地檢出肺癌,從而對后續(xù)的治療及預(yù)后有積極的作用。

NSE與SCC水平在肺癌TNM各分期中的差異并不明顯,表明它們在肺癌TNM分期中的輔助價值不大,該結(jié)果與以往研究數(shù)據(jù)高度相似[19]。CYFRA21-1在T3～T4期中的水平高于T1～T2期患者(P<0.05),CEA在M1期中的水平高于M0期((P<0.05),提示這兩項指標(biāo)可應(yīng)用于輔助肺癌TNM分期,而且CEA對肺癌的轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)警作用。

在不同病理分型的肺癌中,CEA、NSE在小細胞肺癌患者中的水平高于鱗癌和腺癌,SCC則在鱗癌患者中水平最高,CYFRA21-1在3種類型肺癌中水平無明顯差異。這些結(jié)果說明了CEA和NSE可用于小細胞肺癌的輔助診斷,該結(jié)果與既往研究相似[20],SCC可用于肺鱗癌的輔助診斷,該結(jié)果也與既往研究相似[18]。既往研究報道,CYFRA21-1在肺鱗癌中的水平顯著高于腺癌與小細胞肺癌[18,20],這與本研究的結(jié)果不同。本研究結(jié)果中,CYFRA21-1在肺鱗癌、肺腺癌及小細胞肺癌中的中位水平分別為4.3、3.87、4.70 ng/mL,納入的例數(shù)分別為29,63,18,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),CYFRA21-1水平在肺鱗癌中和小細胞肺癌中較高,但小細胞肺癌的例數(shù)較少(18例),因此可能導(dǎo)致統(tǒng)計分析出現(xiàn)抽樣誤差。后續(xù)研究中將納入更多病例對此進行完善。

在治療監(jiān)測中,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NSE和CYFRA21-1的水平在經(jīng)過各種治療后均有明顯的降低(P<0.05)。在化療后血清NSE和CYFRA21-1水平有明顯降低(P<0.05),這表明NSE和CYFRA21-1可以作為肺癌化療的療效監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)用于臨床[20]。但在放療、化療聯(lián)合放療、化療聯(lián)合免疫治療時NSE和CYFRA21-1的水平有降低但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),本課題組推測這很可能是由于這些療法的樣本數(shù)量太小導(dǎo)致,在后續(xù)的研究中將擴大研究樣本再來分析。

綜上所述,本研究表明CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE這4項腫瘤標(biāo)志物在肺癌中均具有各自的應(yīng)用價值。CEA適合于健康篩查、小細胞肺癌的輔助分型和轉(zhuǎn)移的預(yù)警,CYFRA21-1適合于肺癌的早期診斷、輔助肺癌TNM分期和肺癌的化療療效監(jiān)測,SCC適合于健康篩查和肺鱗癌輔助診斷,NSE適合于健康篩查、小細胞肺癌的輔助診斷和肺癌化療療效監(jiān)測。此外,4項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以有效地用于肺癌的早期診斷。在臨床應(yīng)用中,應(yīng)結(jié)合患者的實際情況,在不同時期選用合適的腫瘤標(biāo)志物,這樣才能讓腫瘤標(biāo)志物的作用最大化,本研究的結(jié)果可以為臨床提供了有效的參考。