馬慶霞,顧 澄,嚴(yán)鈴鈴,張 弛

1.南通市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科,江蘇南通 226361;2.南通瑞慈醫(yī)院心胸外科,江蘇南通 226010

目前對(duì)于肝癌的主要治療方式是根治術(shù)治療,但大部分肝癌患者的預(yù)后并不理想,常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及微血管侵犯等情況,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。甲胎蛋白(AFP)是肝癌診斷和預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[2]。纖維蛋白原(Fib)是凝血因子的一種,由肝臟合成,與腫瘤的進(jìn)展存在密切相關(guān)性[3]。清蛋白與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移存在關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原/清蛋白比值(FAR)是肝癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。已有研究證明,C反應(yīng)蛋白/清蛋白比值(CAR)與多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)[5]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值(LSR)主要用于肝功能評(píng)估,在肝癌的預(yù)后評(píng)估中也發(fā)揮著重要的作用[6]。因此,本研究對(duì)南通市腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)本院)2016年1月至2017年1月收治的93例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行分析并對(duì)入選患者進(jìn)行了5年隨訪,旨在探討FAR、CAR、LSR、AFP及微血管侵犯與原發(fā)性肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)術(shù)后生存時(shí)間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2016年1月至2017年1月收治的93例原發(fā)性肝癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌;(3)均接受了TACE術(shù)治療;(4)入院前1個(gè)月未接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在感染;(2)術(shù)前合并活動(dòng)性肝炎;(3)臨床資料不完整;(4)合并其他惡性腫瘤;(5)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(6)預(yù)期生存時(shí)間<6個(gè)月;(7)合并嚴(yán)重肝硬化、黃疸以及大量腹水。對(duì)患者開(kāi)展為期5年的隨訪,包括門(mén)診復(fù)查以及電話隨訪2種形式,生存時(shí)間為首次治療日到最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。根據(jù)患者的中位生存時(shí)間(45.98個(gè)月)將患者分為生存時(shí)間≤45.98個(gè)月組和生存時(shí)間>45.98個(gè)月組。生存時(shí)間≤45.98個(gè)月組:男31例、女32例,年齡41～68歲、平均(54.31±5.68)歲;生存時(shí)間>45.98個(gè)月組:男16例、女14例,年齡41～68歲、平均(53.98±5.25)歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審核并通過(guò)。

1.2方法

1.2.1分組及比較 比較不同生存時(shí)間患者(生存時(shí)間≤45.98個(gè)月組vs.生存時(shí)間>45.98個(gè)月組)FAR、CAR、LSR、AFP水平、微血管侵犯情況及其他臨床病理特征(包括性別、年齡、是否存在肝硬化、是否存在包膜破裂、是否存在肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑、分化程度)。

1.2.2FAR、CAR、LSR的獲取 納入研究者均于入院后抽取空腹靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心10 min,獲取上清液用于各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)。檢測(cè)試劑盒由南京基蛋生物科技有限公司提供。采用貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)生化分析儀對(duì)Fib、AFP、清蛋白、CRP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行檢測(cè),并計(jì)算FAR、CAR、LSR。

1.2.3微血管侵犯情況的判斷[7]可在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)癌旁肝組織周?chē)o脈小分支,以及在腫瘤包膜中的血管中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞巢團(tuán)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者FAR、CAR、LSR、AFP、微血管侵犯情況及其他臨床病理特征比較 兩組患者在性別、年齡、是否存在肝硬化、腫瘤最大徑、是否存在包膜破裂等方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。生存時(shí)間≤45.98個(gè)月組存在肝外轉(zhuǎn)移、存在微血管侵犯、腫瘤低分化者的比例以及FAR、CAR、LSR、AFP水平均高于生存時(shí)間>45.98個(gè)月組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組FAR、CAR、LSR、AFP水平、微血管侵犯情況及其他臨床病理特征比較或n(%)]

2.2原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 原發(fā)性肝癌患者存在肝外轉(zhuǎn)移、存在微血管侵犯、腫瘤低分化及高FAR、CAR、LSR、AFP水平均是患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析影響原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后預(yù)后生存時(shí)間的因素分析

2.3不同F(xiàn)AR、CAR、LSR、AFP水平患者的生存率分析 5年隨訪期內(nèi),93例患者共存活58例,死亡35例。根據(jù)患者基線資料計(jì)算FAR、CAR、LSR、AFP水平的中位數(shù),并以此作為判斷各指標(biāo)高、低的臨界值。高FAR患者(n=33)和低FAR患者(n=60)5年生存率分別為39.39%(13/33)和75.00%(45/60),低FAR患者明顯高于高FAR患者(P<0.05),見(jiàn)圖1。高CAR患者(n=38)和低CAR患者(n=55)5年生存率分別為36.84%(14/38)和88.00%(44/50),低CAR患者明顯高于高CAR患者(P<0.05),見(jiàn)圖2。高LSR患者(n=35)和低LSR患者(n=58)5年生存率分別為34.29%(12/35)和79.31%(46/58),低LSR患者明顯高于高LSR患者(P<0.05),見(jiàn)圖3。高AFP患者(n=36)患者和低AFP患者(n=57)5年生存率分別為36.11%(13/36)和77.95%(45/57),低AFP患者明顯高于高AFP患者(P<0.05),見(jiàn)圖4。

圖1 高、低FAR組患者的生存曲線

圖2 高、低CAR組患者的生存曲線

圖3 高、低LSR組患者的生存曲線

圖4 高、低AFP組患者的生存曲線

3 討 論肝癌作為全球5大惡性腫瘤之一,目前我國(guó)人群中的肝癌發(fā)病率較高[8-9]。臨床上對(duì)于原發(fā)性肝癌大多采用根治性切除術(shù)治療,但患者的預(yù)后生存情況不一,后續(xù)的治療也存在諸多困難[10-11]。尋找肝癌預(yù)后標(biāo)志物以便更早、更準(zhǔn)確地評(píng)估患者預(yù)后并提前實(shí)施針對(duì)性的干預(yù)對(duì)于患者意義重大。因此,本研究探討了FAR、CAR、LSR、AFP及微血管侵犯與原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間的相關(guān)性,旨在為T(mén)ACE術(shù)后肝癌患者的后續(xù)治療提供參考。

Fib作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,與血液黏滯性、外周阻力以及血栓的形成有關(guān),而腫瘤細(xì)胞對(duì)凝血的多個(gè)環(huán)節(jié)均會(huì)造成影響,并能直接或間接地影響Fib水平。清蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo),而惡性腫瘤患者機(jī)體多處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)[12]。因此,FAR可用于原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的評(píng)估。本研究結(jié)果顯示,生存時(shí)間較短的患者FAR高于生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者。這提示FAR水平與肝癌患者生存預(yù)后有一定關(guān)系。徐小尚等[13]研究發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞癌預(yù)后不良患者FAR明顯高于預(yù)后良好的患者。本研究還發(fā)現(xiàn),高CAR是肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而且低CAR患者生存率明顯高于高CAR患者。因此,CAR可用于肝癌患者預(yù)后的評(píng)估。其原因可能是Fib水平的升高,會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板以及腫瘤細(xì)胞的黏附,從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,并且降低自然殺傷細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[14]。

癌癥往往伴隨著持續(xù)的炎癥狀態(tài),CAR能夠反映腫瘤患者的炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[15]。本研究發(fā)現(xiàn),生存時(shí)間較短的患者CAR高于預(yù)后良好組患者。這提示肝癌TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的患者可能更多地處于炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)中。此外,本研究發(fā)現(xiàn),高FAR是導(dǎo)致肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而且低FAR患者5年生存率高于高FAR患者。這是因?yàn)樯鏁r(shí)間較短的患者更多地處于炎癥狀態(tài)中,腫瘤更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移,并且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差,對(duì)腫瘤的抵抗力較弱。

LSR是肝功能的重要評(píng)估指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果顯示,生存時(shí)間較短的患者LSR水平高于生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者,而且高LSR是導(dǎo)致肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,低LSR患者5年生存率高于高LSR患者?？赡苁且?yàn)長(zhǎng)SR的改變會(huì)對(duì)致癌促炎介質(zhì)造成影響,進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞的增殖,從而影響患者預(yù)后。

AFP是在人胎血清中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白,AFP目前是診斷肝癌的最佳指標(biāo)之一,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清AFP水平越高,肝癌患者生存時(shí)間越短,說(shuō)明其與肝癌患者的預(yù)后存在一定的關(guān)系[17]。生存時(shí)間較短的患者AFP水平高于生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者,而且高AFP是導(dǎo)致肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,低AFP患者5年生存率高于高AFP患者,這與張笑時(shí)等[18]的研究結(jié)果基本一致。

大血管侵犯和微血管新生均是影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn),微血管侵犯是導(dǎo)致肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與既往研究結(jié)果一致[20]。此外,原發(fā)性肝癌患者存在肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤低分化也是導(dǎo)致患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是可能是因?yàn)楦咚紸FP會(huì)幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng),加速腫瘤的發(fā)生、血管生成,最終導(dǎo)致患者的預(yù)后較差。

綜上所述,FAR、CAR、LSR、AFP均是原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后生存時(shí)間較短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)生存預(yù)后較差的患者,應(yīng)盡早制訂相應(yīng)的治療計(jì)劃。本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)較為苛刻,失訪者也較多,導(dǎo)致樣本量較低,將來(lái)還會(huì)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的研究,以彌補(bǔ)此次研究的不足。