俞姍姍,李 青

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院婦產(chǎn)科,上海 201700

妊娠期高血壓疾病(HDPs)是一種嚴(yán)重威脅母嬰健康的產(chǎn)科并發(fā)癥,在我國(guó)的發(fā)病率為5%～12%。其臨床癥狀往往在分娩后得到緩解,但如果不積極干預(yù),疾病會(huì)發(fā)展到子癇前期甚至子癇,對(duì)母嬰均造成不良影響,甚至威脅母嬰的生命安全[1]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展,母體和臍帶血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)已經(jīng)逐漸運(yùn)用于妊娠期并發(fā)癥的臨床診斷,尤其在妊娠期高血壓疾病中有較多的應(yīng)用[2]。各種生物學(xué)因子會(huì)影響HDPs的發(fā)生、發(fā)展,引起胎盤血管內(nèi)皮的損傷等一系列病理生理變化?？扇苄匝軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)的表達(dá)增高能夠促進(jìn)胎盤血管內(nèi)皮的損傷,引起局部炎癥反應(yīng)、胎盤血管痙攣[3]。胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)可穩(wěn)定和維持胎盤絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞的活性,對(duì)胎盤血管螺旋化和重塑具有明顯的保護(hù)作用,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定也具有重要作用。本研究通過子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合PLGF和sFlt-1的檢測(cè),觀察其對(duì)HDPs發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局預(yù)測(cè)的臨床價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月在本院診斷為HDPs的患者106例納入HDPs組,患者年齡22～33歲、平均(28.56±2.26)歲,孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.52～27.53 kg/m2、平均(23.44±1.94)kg/m2,發(fā)病孕周21～36周、平均(29.10±3.54)周,初產(chǎn)婦38例、經(jīng)產(chǎn)婦68例,分娩孕周35～39周、平均(36.68±0.87)周。HDPs的診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)相關(guān)定義,在妊娠20周后出現(xiàn)首次血壓升高,表現(xiàn)為收縮壓≥140 mmHg,可以伴舒張壓≥90 mmHg,并且孕婦在產(chǎn)后12周內(nèi)血壓恢復(fù)正常。納入標(biāo)準(zhǔn):符合HDPs的診斷標(biāo)準(zhǔn);均為單胎妊娠;孕前沒有高血壓病史;無妊娠期其他并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥和糖尿病等代謝性疾病;智力障礙或者精神異常。選擇同期本院健康產(chǎn)檢者56例納入對(duì)照組,年齡23～32歲、平均(28.11±2.29)歲,孕前BMI 20.06～27.34 kg/m2、平均(23.49±1.86)kg/m2,初產(chǎn)婦21例,經(jīng)產(chǎn)婦35例。兩組年齡、BMI等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1分組 根據(jù)HDPs的嚴(yán)重程度將其分為妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組和重度子癇前期組。若孕婦發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限和新生兒窒息等歸為不良妊娠結(jié)局組,否則為良好妊娠結(jié)局組。

1.2.2超聲子宮動(dòng)脈檢測(cè) 采用彩色多普勒血流成像超聲診斷儀對(duì)孕婦進(jìn)行檢測(cè)。在孕婦屏住呼吸時(shí)將超聲探頭放置在孕婦子宮動(dòng)脈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,其頻率為3～4 MHz,記錄子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和動(dòng)脈收縮期峰值流速/舒張末期流速比值(S/D)。

1.2.3血液標(biāo)本的留取和檢測(cè) 研究對(duì)象入院或門診產(chǎn)檢時(shí),留取肘部靜脈血約5 mL,放置在常溫下,采用離心機(jī)離心后,取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sFlt-1和PLGF水平,所有試劑盒由北京貝爾生物工程股份有限公司生產(chǎn),嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3觀察指標(biāo) 觀察HDPs組和對(duì)照組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平變化,觀察PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴(yán)重程度和妊娠結(jié)局的關(guān)系,以及其在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局中的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平的比較 從表1可知,HDPs組的PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01),而血清PLGF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。

表1 兩組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平的比較

2.2PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴(yán)重程度的關(guān)系 根據(jù)HDPs的嚴(yán)重程度將患者分為妊娠期高血壓組(43例)、輕度子癇前期組(36例)和重度子癇前期(27例)。從表2可知,重度子癇前期組的PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于輕度子癇前期組和妊娠期高血壓組(P<0.01),而輕度子癇前期組明顯高于妊娠期高血壓(P<0.01);重度子癇前期組血清PLGF水平明顯低于輕度子癇前期組和妊娠期高血壓組(P<0.01),而輕度子癇前期組明顯低于妊娠期高血壓組(P<0.01)。

表2 妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平比較

2.3PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平與HDPs患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)系 隨訪結(jié)果顯示,HDPs患者發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限18例、新生兒窒息3例、早產(chǎn)29例和宮內(nèi)窘迫7例,將其納入不良妊娠結(jié)局組(57例),其余納入良好妊娠結(jié)局組(51例)。從表3可知,不良妊娠結(jié)局組PI、RI、S/D和sFlt-1水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組(P<0.01),而不良妊娠結(jié)局組PLGF水平明顯低于良好妊娠結(jié)局組(P<0.01)。

表3 不良妊娠結(jié)局組、良好妊娠結(jié)局組PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平比較

2.4PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF對(duì)HDPs患者發(fā)生不良妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值 從表4和圖1可知,PI、RI、S/D對(duì)HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有較高的預(yù)測(cè)效能,利用Logistic回歸進(jìn)行方程構(gòu)建,方程為Y=2.02×XPI+3.86×XRI+1.45×XS/D-10.53。血流動(dòng)力學(xué)聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)(PI+RI+S/D)進(jìn)行預(yù)測(cè)的靈敏度為61.4%,特異度為90.2%,曲線下面積(AUC)為0.817,其AUC明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)的AUC(P<0.05)。同樣發(fā)現(xiàn)PI+RI+S/D、sFlt-1和PLGF預(yù)測(cè)HDPs患者不良妊娠結(jié)局具有更高的效能,其方程為Y=0.002×XsFlt-1-0.066×XPLGF+0.871×XPI+RI+S/D+0.898。聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)的靈敏度為89.5%,特異度為86.3%,AUC為0.940,AUC明顯高于sFlt-1(Z=2.690,P<0.01)、PLGF(Z=2.961,P<0.01)和PI+RI+S/D(Z=3.533,P<0.01),而這3項(xiàng)指標(biāo)之間的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF預(yù)測(cè)HDPs發(fā)生不良妊娠結(jié)果的ROC曲線

表4 PI、RI、S/D、sFlt-1和PLGF水平對(duì)HDPs患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

HDPs是產(chǎn)科常見的妊娠期并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為血壓緩慢升高,由于早期無明顯癥狀,常常容易被忽視。當(dāng)血壓急劇上升時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭痛、頭暈和視物模糊等癥狀,甚至引起心腦血管意外。HDPs患者可出現(xiàn)小動(dòng)脈痙攣,子宮動(dòng)脈的血流阻力明顯增加,引起子宮動(dòng)脈血液循環(huán)障礙,胎盤螺旋動(dòng)脈緊縮,內(nèi)徑明顯狹窄甚至完全阻塞,還能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,導(dǎo)致胎盤的血液灌注量明顯降低,胎盤缺血、缺氧,最終引起母胎并發(fā)癥的發(fā)生[4]。HDPs患者一般在孕20周之后才出現(xiàn)明顯癥狀,但此時(shí)孕婦和胎兒已經(jīng)發(fā)生了損傷,因此早發(fā)現(xiàn)和早治療對(duì)HDPs的轉(zhuǎn)歸具有重要臨床意義[5]。彩色多普勒超聲通過子宮下段和宮頸交接處檢測(cè)到的血流信號(hào)為子宮動(dòng)脈血流頻譜,通過監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以反映動(dòng)脈的血流情況,具有無創(chuàng)、可重復(fù)檢測(cè)、費(fèi)用低等特點(diǎn)。子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能夠反映母體-子宮-胎兒血液灌注情況,其中PI和RI是反映子宮動(dòng)脈阻力的重要參考指標(biāo)[6]。本研究顯示,HDPs組PI、RI和S/D水平明顯高于對(duì)照組,并且發(fā)現(xiàn)其隨著HDPs嚴(yán)重程度的升高而升高,不良妊娠結(jié)局組的PI、RI和S/D水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組。這提示子宮動(dòng)脈PI、RI和S/D水平升高時(shí),可能會(huì)引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。HDPs患者由于自身血液運(yùn)行受阻,灌注胎盤的血液量明顯降低,導(dǎo)致臍帶血灌注量明顯降低,胎兒在母體內(nèi)出現(xiàn)缺氧等并發(fā)癥,引起不良妊娠結(jié)局。PI、RI和S/D水平對(duì)HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有較高的預(yù)測(cè)效能,血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為61.4%,特異度為90.2%,AUC為0.817,明顯高于單個(gè)指標(biāo)的AUC。這說明3項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局具有一定的價(jià)值,與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的PI、RI和S/D水平在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局中具有一定臨床價(jià)值的結(jié)果一致。

sFlt-1最早在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn),其主要功能是與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合,而不發(fā)生轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致VEGF的功能障礙和滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn),引起胎盤缺血和缺氧,導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生[8]。本研究顯示,HDPs組血清sFlt-1水平明顯高于對(duì)照組,并且隨著HDPs嚴(yán)重程度的升高而出現(xiàn)明顯升高,并且不良妊娠結(jié)局組血清sFlt-1水平明顯高于良好妊娠結(jié)局組,說明血清sFlt-1水平是判斷HDPs嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo),與文獻(xiàn)[9]報(bào)道血清sFlt-1是反映HDPs預(yù)后的指標(biāo)結(jié)論基本一致。本研究顯示,血清sFlt-1為2 053.99 pg/mL時(shí),預(yù)測(cè)HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的靈敏度為77.2%,特異度為90.2%,AUC為0.850,說明血清sFlt-1對(duì)預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局具有較高的效能。現(xiàn)已知sFlt-1可以抑制血管活性物質(zhì)的釋放,導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷,影響內(nèi)皮細(xì)胞的血氧供應(yīng),誘發(fā)全身的炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致其他臟器功能障礙[10],引起不良妊娠結(jié)局。

PLGF是一種分泌性糖蛋白,為VEGF家族中的成員,在妊娠早期水平較低,妊娠中期出現(xiàn)明顯升高,在妊娠晚期達(dá)到高峰[11]。其主要功能是促進(jìn)胎盤血管螺旋化和血管成熟,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改善具有重要作用,明顯抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激和機(jī)體炎癥介質(zhì),如白細(xì)胞介素等的釋放[8]。本研究顯示,HDPs組血清PLGF水平明顯低于對(duì)照組,并且PLGF隨著HDPs嚴(yán)重程度的升高而降低,不良妊娠結(jié)局組血清PLGF水平明顯低于良好妊娠結(jié)局組,與文獻(xiàn)[12]報(bào)道的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清PLGF為63.57 pg/mL時(shí),預(yù)測(cè)HDPs患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的靈敏度為73.7%,特異度為78.4%,AUC為0.840,說明其預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局具有較高的效能。本研究顯示,子宮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、sFlt-1和PLGF聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局具有更高的效能,其靈敏度為89.5%,特異度為86.3%,AUC為0.940,明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)的AUC,說明各項(xiàng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局時(shí)具有一定的互補(bǔ)性?，F(xiàn)已知sFlt-1和PLGF之間具有一定的拮抗作用,在妊娠期高血壓發(fā)生時(shí),血液循環(huán)中的sFlt-1水平出現(xiàn)顯著增高,促進(jìn)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引起高血壓和蛋白尿[13]。而sFlt-1和PLGF是胎盤血管形成和胎盤發(fā)揮功能的主要細(xì)胞因子,在維持血管完整性、通透性及胎盤血管構(gòu)建方面具有關(guān)鍵性作用[14]。PLGF主要促進(jìn)胎盤細(xì)胞的增殖,sFlt-1與相應(yīng)的受體結(jié)合后影響胎盤螺旋動(dòng)脈的塑形過程,故sFlt-1和PLGF二者處于動(dòng)態(tài)平衡[10],二者失衡可以導(dǎo)致妊娠期疾病的發(fā)生。

綜上所述,子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、sFlt-1和PLGF水平與HDPs嚴(yán)重程度具有密切關(guān)系,子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、sFlt-1和PLGF聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局中具有重要的臨床價(jià)值。