靳芳莉 趙治國(guó) 曹智博 鈐培國(guó)

食管癌為臨床常見腫瘤,其病死率較高,居惡性腫瘤第6位[1]。手術(shù)治療食管癌的切除率可達(dá)90%[2-3],但患者5年生存率較低。近年來,隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步以及食管癌早診早治的普及,早期食管癌的診斷率不斷提高,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)作為早期食管癌的主要治療方法對(duì)早期食管癌的切除率可超過90%[4],同時(shí)也一些并發(fā)癥如術(shù)中術(shù)后的出血穿孔、術(shù)后食管狹窄等,一般的并發(fā)癥經(jīng)過處理可獲得滿意的效果,但術(shù)后食管狹窄,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,可能需要長(zhǎng)期反復(fù)治療,給患者造成生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖皮質(zhì)激素能減少脯氨酰羥化酶活化,對(duì)膠原酶激活有促進(jìn)作用,從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)以降低組織膠原含量,減少瘢痕形成,一定程度上對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄有預(yù)防作用[5]。潑尼松為常用糖皮質(zhì)激素,能有效抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)[6]。曲安奈德為皮質(zhì)類固醇藥物,具有收縮血管及抗炎作用,當(dāng)兩類藥物合用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用,能抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,減輕機(jī)體上皮屏障的損傷[7]。但目前將潑尼松與曲安奈德聯(lián)合用于早期食管癌ESD術(shù)后以預(yù)防食管狹窄的效果尚有待分析。為此,本研究探究潑尼松聯(lián)合局部注射曲安奈德對(duì)早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防和治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2022年1月于我院行ESD術(shù)的76例早期食管癌且術(shù)后發(fā)生食管狹窄的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識(shí)意見》標(biāo)準(zhǔn)[8]且經(jīng)檢查確診為早期食管癌或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變,病變范圍小于3/4周徑,接受ESD手術(shù)治療,術(shù)后病理側(cè)切緣、底切緣均為陰性,術(shù)后首次發(fā)生食管狹窄癥狀,經(jīng)內(nèi)鏡活檢確診為纖維狹窄,影像學(xué)檢查與內(nèi)鏡活檢排除癌變。排除標(biāo)準(zhǔn):凝血功能異?；颊?合并重要臟器功能障礙患者,長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者,糖皮質(zhì)激素禁忌患者,ESD術(shù)后追加外科手術(shù)患者,術(shù)后追加放療患者。分為對(duì)照組與研究組,各38例。對(duì)照組男性24例,女性14;年齡為35～67歲,平均(55.61±7.03)歲;吞咽困難持續(xù)時(shí)間為5～15 d,平均(8.14±2.03)d。研究組男性22例,女性16例;年齡為35～67歲,平均(55.24±7.22)歲;吞咽困難持續(xù)時(shí)間為5～15 d,平均(8.31±2.15)d。兩組資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

ESD治療:術(shù)前完善血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、血糖、心電圖、胸部CT等檢查,術(shù)前禁食8 h禁水6 h,所有患者均采用氣管插管全身麻醉,左側(cè)臥位,術(shù)中連接CO2泵,手術(shù)按標(biāo)準(zhǔn)化流程操作,由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。術(shù)中出血采用內(nèi)鏡下高頻電止血鉗凝固止血。兩組均于病灶ESD切除完畢后于殘余上皮處給予醋酸曲安奈德注射液黏膜下注射(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33020762,規(guī)格5 ml∶50 mg),每點(diǎn)注射0.5 ml,每點(diǎn)間隔1 cm注射。術(shù)后均給予留置胃管、禁食水72 h,給予靜脈補(bǔ)液、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、2代頭孢菌素預(yù)防感染,術(shù)后72 h后開始進(jìn)食流質(zhì)食物逐漸過渡至正常飲食。研究組術(shù)后第3 d口服醋酸潑尼松片(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H41020636,規(guī)格5 mg)30 mg,后每隔1周減量5 mg,直至停藥。

ESD術(shù)后食管狹窄治療:兩組均采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療。對(duì)照組:擴(kuò)張術(shù)后禁食1天,給予靜脈補(bǔ)液,口服標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑治療。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予潑尼松與局部注射曲安奈聯(lián)合治療,兩組均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,于擴(kuò)張后在胃鏡下行黏膜下注射,經(jīng)活檢孔插入注射針至食管狹窄撕裂部位,于0、3、6、9點(diǎn)鐘方向多點(diǎn)分次注射醋酸曲安奈德注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33020762,規(guī)格5 ml∶50 mg),每點(diǎn)注射0.5 ml,每點(diǎn)間隔1 cm注射。操作結(jié)束后觀察食管有無明顯的出血、穿孔等,后吸氣退鏡。研究組術(shù)后第3 d口服醋酸潑尼松片(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H41020636,規(guī)格5 mg)30 mg,后每隔1周減量5 mg,直至停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄術(shù)后首次內(nèi)鏡擴(kuò)張距ESD的時(shí)間及內(nèi)鏡擴(kuò)張次數(shù)。

并發(fā)癥:記錄患者治療期間發(fā)生的出血、穿孔等情況。

Stooler分級(jí)評(píng)估:正常為0級(jí),計(jì)0分;可進(jìn)軟食為Ⅰ級(jí),計(jì)1分;可進(jìn)半流食為Ⅱ級(jí),計(jì)2分;僅能進(jìn)流食為Ⅲ級(jí),計(jì)3分;不能進(jìn)食為Ⅳ級(jí),計(jì)4分。分?jǐn)?shù)越高代表吞咽功能越差。

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):Stooler分級(jí)在Ⅰ級(jí)或下降最少2個(gè)等級(jí),管腔直徑超過1.5 cm為顯效;Stooler分級(jí)在Ⅱ級(jí)或下降至少1個(gè)等級(jí),管腔直徑在0.8～1.5 cm為有效;Stooler分級(jí)無顯著變化,管腔直徑不足0.8 cm為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組擴(kuò)張相關(guān)指標(biāo)比較

研究組擴(kuò)張次數(shù)少于對(duì)照組,首次擴(kuò)張距ESD時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組擴(kuò)張相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 擴(kuò)張治療后兩組并發(fā)癥比較

對(duì)照組3例出血、3例穿孔,研究組分別為1例、0例,研究組并發(fā)癥發(fā)生率(2.63%)低于對(duì)照組(15.79%)(P<0.05),見表2。

表2 兩組并發(fā)癥比較/例

2.3 兩組吞咽功能比較

擴(kuò)張治療后兩組吞咽Stooler分級(jí)評(píng)分均較治療前下降,且研究組評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組吞咽功能比較

2.4 兩組療效比較

擴(kuò)張治療后,對(duì)照組顯效11例、有效16例、無效11例,研究組分別為23例、12例、3例,研究組有效率(92.11%)高于對(duì)照組(71.05%)(P<0.05),見表4。

表4 兩組療效比較/例

3 討論

ESD目前為食管癌前病變與早期食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療方式,但存在一定潛在風(fēng)險(xiǎn)。隨著ESD技術(shù)發(fā)展成熟,病變大小對(duì)臨床不再有挑戰(zhàn)性,但超過3/4周病變ESD術(shù)后食管狹窄率高達(dá)90%[9],為臨床研究重點(diǎn)。食管ESD術(shù)后狹窄導(dǎo)致患者吞咽困難,食管狹窄若得不到及時(shí)處理,患者無法正常進(jìn)食,生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[10-11]。常規(guī)的球囊或探條擴(kuò)張,常需反復(fù)多次進(jìn)行,切每次治療間隔時(shí)間短效果差,增加患者痛苦與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),且擴(kuò)張過程食管易發(fā)生出血與穿孔等風(fēng)險(xiǎn)。故預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄對(duì)改善患者預(yù)后極為重要。

早期食管癌ESD術(shù)后黏膜層缺失導(dǎo)致失去上皮屏障功能,誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),通過損傷食管深層肌纖維和肌間神經(jīng)叢導(dǎo)致肌層萎縮和纖維化[12],同時(shí)愈合過程中膠原纖維形成引起食管黏膜下層和固有肌層的纖維化和瘢痕化,導(dǎo)致食管壁的彈性和順應(yīng)性進(jìn)一步降低,導(dǎo)致食管狹窄的形成[13]。潑尼松為糖皮質(zhì)激素,能有效抑制結(jié)締組織增生,可降低細(xì)胞膜與毛細(xì)血管通透性,減少組織炎癥物質(zhì)滲出,并抑制體內(nèi)毒性物質(zhì)與組胺生生與釋放[14]。曲安奈德為醋酸酯衍生物,屬于中效衍生物,能有效抑制炎癥因子釋放,誘導(dǎo)抗炎途徑,還能抑制膠原形成以提高其分解,能有效減少瘢痕組織增生情況[15],降低患者術(shù)后纖維形成,對(duì)食管狹窄有改善作用[16-17]。兩類藥物聯(lián)合作用于食管組織能發(fā)揮藥物協(xié)同作用,具有較強(qiáng)的抗炎作用,能降低炎癥物質(zhì)滲出以減少瘢痕組織增生,降低狹窄率[18]。研究組術(shù)后內(nèi)鏡擴(kuò)張次數(shù)少于對(duì)照組,首次擴(kuò)張距ESD時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,原因?yàn)镋SD術(shù)后使用局部注射能加強(qiáng)藥物在創(chuàng)面浸潤(rùn)效果,提高藥物吸收以發(fā)揮抗炎效果,最大程度抑制細(xì)胞產(chǎn)生有絲分裂以抑制DNA合成,有效延長(zhǎng)ESD術(shù)后擴(kuò)張時(shí)間[19]。研究組擴(kuò)張次數(shù)少于對(duì)照組,術(shù)后黏膜上皮細(xì)胞生成的膠原纖維堆積,產(chǎn)生的收縮效應(yīng)而導(dǎo)致狹窄[20],食管狹窄情況緩解后局部注射曲安奈德能提高損傷組織愈合情況,進(jìn)而減少內(nèi)鏡擴(kuò)張次數(shù)。術(shù)后第3 d口服潑尼松能產(chǎn)生抗炎作用,兩種藥物聯(lián)合過程中,曲安奈德延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,由于藥物的協(xié)同作用以促進(jìn)蛋白質(zhì)分解轉(zhuǎn)為糖,減少葡萄糖利用率,并根據(jù)蛋白質(zhì)與糖代謝對(duì)食管部位的瘢痕增生產(chǎn)生阻礙作用。兩類藥物能有效加強(qiáng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間,減少炎癥物質(zhì)滲出,對(duì)組織愈合有促進(jìn)作用,顯著縮短住院時(shí)間。瘢痕組織血管增生下降能降低食物與胃酸等物質(zhì)對(duì)機(jī)體的刺激,減少出血、穿孔等并發(fā)癥情況。 提示潑尼松聯(lián)合曲安奈德能有效降低患者術(shù)后食管狹窄情況,改善其擴(kuò)張效果。兩種藥物聯(lián)合用于預(yù)防早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄的效果較高。

綜上所述,潑尼松聯(lián)合局部注射曲安奈德能有效預(yù)防早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄,改善擴(kuò)張效果,改善吞咽情況以提高預(yù)后,術(shù)后無明顯嚴(yán)重并發(fā)癥,可作為臨床治療首選方式之一。