崔娟娟 王玲燕 俞岑明

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,具有發(fā)病隱匿、侵襲性、預(yù)后差的特點(diǎn)。最新數(shù)據(jù)表明,我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家,2020年初發(fā)病率與死亡率分別為22.4/10萬(wàn)和20.8/10萬(wàn)[1-2]。放射治療是食管癌的主要治療手段之一,研究表明即使聯(lián)合同步化療后5年的生存率僅30%左右,局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是食管癌治療失敗的主要原因。盡管目前已知多種與腫瘤預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物[3],但迄今為止仍缺乏靈敏高效的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)食管癌治療的預(yù)后。近年的研究表明血清學(xué)指標(biāo)在惡性腫瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估中具有檢測(cè)便捷、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)。已有相關(guān)研究表明谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)與谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的比值(DRR)可作為鼻咽癌、腎癌、胰腺癌等惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[4-6],但有關(guān)DRR與食管癌預(yù)后的相關(guān)研究未見(jiàn)報(bào)道。本文通過(guò)回顧性分析280例接受放化療的食管癌患者的臨床資料,探討治療前患者的DRR水平與食管癌放化療后5年生存率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2016年12月于南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科接受放化療綜合治療的食管鱗癌患者280例。根據(jù)2009年全國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)草案對(duì)入組患者進(jìn)行分期。入組標(biāo)準(zhǔn):①患者初診,組織學(xué)類(lèi)型為食管鱗狀細(xì)胞癌;②ECOG評(píng)分0～2分;③接受放化療相結(jié)合的綜合治療;④具備完整的治療及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往曾接受手術(shù)、化療等抗腫瘤治療;②具有放化療禁忌證;③單純放療的患者;④同時(shí)合并其他惡性腫瘤;⑤Ⅳ期食管癌;⑥有嚴(yán)重的肝臟疾病患者。

1.2 方法

抽取患者的空腹外周靜脈血,收集患者的臨床基線資料和檢驗(yàn)指標(biāo)。綜合患者的一般狀況、腫瘤分期以及患者意愿選擇同步放化療或序貫放化療。化療方案選擇以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案或以替吉奧單藥口服的化療方案。放療靶區(qū)及鄰近正常組織器官的勾畫(huà)參照定位CT,結(jié)合胃鏡檢查、食管鋇餐造影以及增強(qiáng)CT或PET/CT等影像學(xué)資料綜合考慮,所有患者均采用調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT),同步放化療患者放療劑量54～60 GY,不能耐受或拒絕同步放化療的患者接受序貫放化療,放療劑量60～66 GY,分次劑量2 GY,每周5次。

1.3 隨訪

對(duì)患者的隨訪以門(mén)診復(fù)查及電話隨訪為主。完成治療后前2年每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查1次,2年后每半年復(fù)查1次。總生存期(overall survival,OS)是指從治療開(kāi)始至任何原因死亡的時(shí)間,或至截止隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 DRR的最佳截?cái)嘀捣治?/h3>

建立以預(yù)測(cè)患者OS為目標(biāo)的ROC曲線(圖1),DRR的曲線下面積(AUC)為0.715(P=0.036),最佳截?cái)嘀?cutoff)為1.29,其敏感性和特異性分別為65.3%和71.2%。根據(jù)DRR的cutoff值將入組患者分為高DRR組(DRR>1.29)和低DRR組(DRR≤1.29)。

圖1 食管癌患者DRR的ROC曲線

2.2 DRR與食管鱗癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

治療前DRR水平與患者性別、年齡、病灶部位以及放化療方案無(wú)關(guān)(P>0.05),與腫瘤的T分期(P=0.001)、N分期(P=0.004)、TNM分期(P=0.044)、腫瘤分化程度(P=0.009)相關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 DRR水平與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系/例

2.3 預(yù)后影響因素的分析

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,高DRR水平與患者較差的OS相關(guān)(圖2)。單因素分析顯示 T 分期、N 分期、TNM 分期、腫瘤分化程度、放化療方案、血清DRR水平均與OS相關(guān)(P<0.05)。COX多因素分析結(jié)果顯示,T分期、N分期、TNM分期、腫瘤分化程度和DRR水平是影響OS的獨(dú)立因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響食管鱗癌患者OS的單因素及多因素分析

圖2 高DRR組與低DRR組的生存曲線比較

3 討論

食管癌患者大多數(shù)在疾病早期沒(méi)有明顯的臨床癥狀,不易被察覺(jué),導(dǎo)致病變發(fā)現(xiàn)較晚,預(yù)后較差,在臨床實(shí)踐中對(duì)食管癌進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測(cè)是提高其生存率的關(guān)鍵之一。預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)師根據(jù)患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層提供個(gè)性化的精準(zhǔn)的治療方案。

ALT和AST是反映肝臟功能的常用指標(biāo),ALT具有肝臟特異性,而AST在不同的組織類(lèi)型中廣泛表達(dá)[7]。Warburg 效應(yīng)提出腫瘤細(xì)胞在氧充足的條件下主要通過(guò)糖酵解途徑來(lái)滿足細(xì)胞增殖的需求[8]。ALT 催化丙酮酸和谷氨酸轉(zhuǎn)化為丙氨酸和 α-酮戊二酸,在糖酵解和谷氨酰胺代謝中起作用。另有研究表明,AST對(duì)蘋(píng)果酸-天冬氨酸穿梭的功能至關(guān)重要,而蘋(píng)果酸-天冬氨酸穿梭在糖酵解中發(fā)揮著重要作用。此外,還有研究表明氧化應(yīng)激和炎癥可導(dǎo)致肝損傷[9],升高的 AST/ALT 比值則代表體內(nèi)高氧化應(yīng)激和炎癥環(huán)境,而氧化應(yīng)激和炎癥與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[10-12]。因此,AST/ALT比值(DRR)是潛在生物標(biāo)志物。

血清AST與ALT的比值由De Ritis教授提出,最初用于區(qū)分急性肝炎的病因[13],后此比值被命名為DRR,并用于反映肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度[14]。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),DRR與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。趙鵬躍通過(guò)對(duì)242 例行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果表明術(shù)前DRR是患者術(shù)后1年并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一?；颊咝g(shù)前DRR是越高,則術(shù)后1年出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越高[15]。Yun-Sok Ha等研究表明,對(duì)于接受根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者而言,升高的DRR值與較差的預(yù)后顯著相關(guān)。此外DRR被發(fā)現(xiàn)是轉(zhuǎn)移、癌癥相關(guān)性死亡和總死亡的獨(dú)立預(yù)后因素[16]。Olivia回顧性分析了515名口腔癌和口咽癌患者治療前的DRR,在此研究中高DRR組的預(yù)后更差,DRR是生存預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。本研究也得出類(lèi)似結(jié)果,食管癌患者放化療前的DRR值與其預(yù)后相關(guān),高DRR組的OS較低DRR組顯著縮短,DRR是接受放化療治療的食管癌患者的獨(dú)立影響因素。

綜上所述,食管癌患者放化療前的DRR值與其生存預(yù)后有一定相關(guān)性,是食管癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。不過(guò)本研究也有一定局限性,首先,化療藥物等對(duì)肝功能會(huì)有一定的影響;其次,本研究為單中心的回顧性分析,樣本量不大,且對(duì)DRR的研究?jī)H局限于治療前,未觀察放化療期間以及放化療后的DRR動(dòng)態(tài)變化,未來(lái)需要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模前瞻性多中心的隨機(jī)臨床研究來(lái)驗(yàn)證DRR在預(yù)測(cè)食管鱗癌預(yù)后中的價(jià)值。