張俊霞 段鵬月 楊麗鴿

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞疾病[1]。臨床上通常采用化療,具有一定療效,但治療后復(fù)發(fā)率較高,嚴重影響預(yù)后[2]。因此,臨床需要一種有效的治療手段來提高預(yù)后效果,降低復(fù)發(fā)率。有研究發(fā)現(xiàn),樹突狀細胞與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞在共同培養(yǎng)后具有很強的抗腫瘤效果[3]。本研究將樹突狀細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞免疫治療與化療聯(lián)合使用,但臨床缺少一個有效的評價指標來判斷治療效果。目前,國外已有大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者預(yù)后不良時血清外周血淋巴細胞(absolute lymphocyte count,ALC)水平較低,單核細胞(absolute monocyte count,AMC)水平可預(yù)測結(jié)直腸癌等惡性腫瘤患者預(yù)后情況[4]。國內(nèi)對血清ALC與AMC的研究相對較少,但許多學(xué)者認為血清外周血淋巴/單核細胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)在一定程度上可以輔助判斷患者預(yù)后情況。本研究對化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療多發(fā)性骨髓瘤患者的血清LMR進行了分析,評估了血清LMR對多發(fā)性骨髓瘤患者化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果的預(yù)測價值,為臨床判斷治療效果提供參考依據(jù),現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月在我院行化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療的93例多發(fā)性骨髓瘤患者為觀察組,并選取91例同期健康體檢者為對照組。納入標準:①均符合臨床多發(fā)性骨髓瘤診斷標準[5];②均無多發(fā)性骨髓瘤以外的其他惡性腫瘤。排除標準:①具有化療藥物過敏者;②臨床或影像資料不全者;③患有血液系統(tǒng)疾病者。93例多發(fā)性骨髓瘤中男性51例,女性42例,年齡50～71歲,平均年齡(60.88±9.83)歲,健康體檢者中男性50例,女性41例,年齡49～72歲,平均年齡(61.12±9.58)歲。發(fā)性骨髓瘤所有患者根據(jù)《WHO多發(fā)性骨髓瘤的診斷與分期》標準[6]進行臨床分期,Ⅰ期患者25例,Ⅱ期患者32例,Ⅲ期患者36例。2組患者一般資料比較,差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

觀察組患者給予化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療,具體化療方法(VD方案:硼替佐米聯(lián)合地塞米松):硼替佐米(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20183102,規(guī)格:1.0 mg)1.2 mg/m2,給藥時間為第1、4、8、11天,地塞米松(沈陽廣大制藥有限公司,國藥準字H20052186,規(guī)格:2 mg)20 mg/d靜滴,給藥時間為d1～2、d4～5、d8～9、d11～12。免疫調(diào)節(jié)劑治療方法(樹突狀細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞免疫治療):在第1天化療前2 h采集患者外周血液,并提取單個核細胞分離,然后進行體外細胞誘導(dǎo),治療第7天后將樹突狀細胞與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞按1∶10的比例混合,在化療第15天開始回輸進患者體內(nèi),1次/天,回輸分為6次,每次輸入細胞(30～40)×109。輸入時用生理鹽水重懸(100 ml)對細胞進行離心洗滌,輸入控制在2 h內(nèi),1月為1個治療周期,均治療1個周期后評估療效。

1.3 療效評價標準

參照《血液病診斷及療效標準》[7]評估觀察組治療后療效。完全緩解:患者持續(xù)6周以上尿中或血液中單克隆M蛋白消失,骨髓活檢漿細胞持續(xù)陰性或者低于5%;部分緩解:尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞減少超過50%;輕微緩解:尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞減少為25%～49%;無效(疾病穩(wěn)定與疾病進展):各指標變化低于25%,至少維持3個月,或者病情加重,尿中或血液中單克隆M蛋白、漿細胞出現(xiàn)增加現(xiàn)象。

1.4 檢測方法

觀察組治療前后均于清晨抽取空腹靜脈血3 mL,對照組于健康體檢時及1個月后抽取清晨空腹靜脈血3 mL。均放入離心機以3000 r/min速度進行10 min離心處理并取上清液,利用全自動血細胞分析儀(麥迪卡醫(yī)療設(shè)備蘇州有限公司)檢測ALC、AMC水平,并計算出LMR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組血清ALC、AMC、LMR水平的比較

治療后觀察組血清ALC、AMC、LMR水平均明顯高于治療前,且治療前與治療后觀察組血清LMR水平明顯低于對照組,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清ALC、AMC、LMR水平的比較

2.2 觀察組不同療效血清ALC、AMC、LMR水平的比較

觀察組經(jīng)治療后完全緩解42例,部分緩解27例,輕微緩解18例,無效6例。完全緩解組血清ALC、AMC、LMR水平最高,其次為部分緩解組和輕微緩解組,無效組最低,4組血清ALC、AMC、LMR水平比較,差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組不同療效血清ALC、AMC、LMR水平的比較

2.3 血清ALC、AMC、LMR水平與療效的相關(guān)性

血清ALC、AMC、LMR水平與多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清ALC、AMC、LMR水平與療效的相關(guān)性

2.4 血清LMR水平對多發(fā)性骨髓瘤患者治療效果的預(yù)測價值

ROC曲線分析得出,血清LMR水平預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤患者治療效果的AUC為0.750,SE為0.037,P<0.001,靈敏度為74.7%,特異度為68.8%,95% 置信區(qū)間為0.678～0.822。見圖1。

圖1 ROC曲線圖

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤病因尚未明確,是一個長期性疾病,目前不能完全治愈,常見臨床典型癥狀為骨骼損害、腎功能損害、貧血、感染等,由于較多患者骨被破壞,骨折成為常見并發(fā)癥[8-9],其好發(fā)于中老年人,毒物、有化學(xué)物質(zhì)及放射線接觸史者等人群。相關(guān)流行病學(xué)顯示,多發(fā)性骨髓瘤男性發(fā)病多于女性,且發(fā)病率隨著我國人口老齡化增加而呈現(xiàn)上升趨勢,學(xué)者們估計我國發(fā)病率每年有(1.0～2.5)/10萬[10-11]。樹突狀細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞免疫治療是將患者外周血液中單核細胞分離并培養(yǎng),使之誘導(dǎo)擴增為樹突狀細胞與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞,將兩者按比例混合后回輸?shù)交颊唧w內(nèi),但由于多發(fā)性骨髓瘤患者不僅體液免疫下降,而且細胞免疫也存在異常,外加上對一些細胞免疫的殺傷本身也不敏感,導(dǎo)致單一的免疫調(diào)節(jié)劑治療效果并不佳[12-13]。VD方案中硼替佐米在一定程度上可逆轉(zhuǎn)患者紊亂的免疫狀態(tài),使多發(fā)性骨髓瘤對免疫細胞的敏感性增加[14]。因此,化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療可能會具有更好的治療效果。

炎癥在癌癥疾病中具有重要作用,腫瘤微環(huán)境中的炎性細胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用,且腫瘤細胞能刺激機體全身炎癥,將腫瘤情況展現(xiàn)在各種炎性標志物的變化中[15]。本研究結(jié)果中顯示,治療后觀察組血清ALC、AMC、LMR水平均明顯高于治療前,且治療前與治療后觀察組血清LMR水平明顯低于對照組。提示化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療具有較好的療效,且觀察組治療后血清LMR由治療前(4.36±3.41)升高到(5.38±2.96),說明血清與多發(fā)性骨髓瘤療效相關(guān),可預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療患者的預(yù)后。血清LMR首先在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)與患者預(yù)后存在關(guān)系,近年來,在許多實體瘤患者預(yù)后研究中逐漸證實與LMR同樣存在相關(guān)性[16]。在早期三陰性乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn),LMR可作為患者長期生存的預(yù)測因素;在胰腺癌患者接受姑息化療后發(fā)現(xiàn),LMR可作為預(yù)后指標;在結(jié)直腸癌患者化療治療后發(fā)現(xiàn),LMR變化反映了化療效果;在肺癌患者接受手術(shù)治療預(yù)后較好時發(fā)現(xiàn)LMR升高[17-19]。因此,越來越多的研究證明疾病的診斷、療效及預(yù)后和外周血液中的相關(guān)炎性指標存在相關(guān)性。ALC、AMC均是免疫細胞,可通過抑制腫瘤血管生成、局部免疫抑制,改變患者機體中腫瘤微環(huán)境[20]。已有研究證明,患者總生存期與低淋巴細胞計數(shù)呈負相關(guān),腫瘤患者預(yù)后較差與高單核細胞計數(shù)具有關(guān)聯(lián)[21]。LMR是一個經(jīng)濟便利、可常規(guī)進行的檢測指標,因此,在早期預(yù)測腫瘤患者預(yù)后中具有一定價值。袁茂林等[22]發(fā)現(xiàn)術(shù)前外周血LMR在應(yīng)用新輔助化療治療的乳腺癌患者療效中具有預(yù)測價值。徐明彬等[23]認為術(shù)前外周血LMR可作為腎透明細胞癌患者獨立預(yù)后因素。畢海等[24]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前LMR在根治性膀胱全切患者生存預(yù)后中具有重要預(yù)測價值。本研究結(jié)果中顯示,血清ALC、AMC、LMR水平與多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療后療效均呈正相關(guān)。并進一步通過ROC曲線分析得出,血清LMR水平預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤患者治療后預(yù)后的AUC為0.750,靈敏度為74.7%,特異度為68.8%,95% 置信區(qū)間為0.678～0.822,說明血清LMR對多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療后療效預(yù)測具有一定價值。與徐璐等[25]研究結(jié)果相似,指出外周血LMR對宮頸癌患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價值。

綜上所述,血清LMR在對多發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療效果的預(yù)測中具有重要價值,血清LMR上升提示患者預(yù)后較好。