從 麗, 劉國(guó)欣, 葉勁軍, 曹主根

1.宿遷市第一人民醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 宿遷 223800;2.青島市第三人民醫(yī)院 藥學(xué)部,山東 青島 266041;3.江蘇省腫瘤醫(yī)院 放療科,江蘇 南京 210009

食管癌屬于消化腫瘤,多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展為中晚期,患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)食困難、聲音嘶啞、胸骨后不適、消化道出血等癥狀,嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難等情況[1]。近年來(lái)其發(fā)病率逐漸升高,該病一線治療后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)屬于B7-CD28家族成員,表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞中,程序性死亡受體配體1(programmed death receptor ligand 1,PD-L1)是PD-1的配體之一,兩者結(jié)合后能夠下調(diào)細(xì)胞因子的分泌,影響T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力。目前,臨床上以PD-1/PD-L1為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在食管癌的二線治療中已經(jīng)獲得滿意效果[3]。信迪利單抗是我國(guó)研發(fā)的靶向PD-1人源化抗單克隆抗體,其具有較高的親和力及選擇性,能與PD-1受體結(jié)合,阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合,改善機(jī)體免疫功能,產(chǎn)生抗腫瘤效果[4]。本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對(duì)其外周血PD-1/PD-L1水平及1年存活率的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2018年10月至2021年9月于宿遷市第一人民醫(yī)院就診的60例中晚期食管癌患者的臨床資料。根據(jù)治療方式將患者分為觀察組(n=30)與常規(guī)組(n=30)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合食管癌[5]診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等確診;(2)年齡≥18歲,卡氏評(píng)分(karnofsky performance status,KPS)≥70分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;(3)既往接受一線治療失敗;(4)TNM分期為Ⅱ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他惡性腫瘤或心、腎功能嚴(yán)重障礙;(2)轉(zhuǎn)移性食管癌;(3)非原發(fā)性食管癌;(4)復(fù)發(fā)性食管癌;(5)有咯血癥狀;(6)存在感染性疾病;(7)存在嚴(yán)重血液學(xué)疾病;(8)存在精神障礙,無(wú)法配合治療及隨訪;(9)既往存在免疫性疾病史;(10)對(duì)本研究藥物存在使用禁忌證。觀察組中,男性18例,女性12例;平均年齡(51.49±5.28)歲;腫瘤部位：頸段4例,胸上段6例,胸中段11例,胸下段9例;TNM分期：Ⅱ期3例,Ⅲ其19例,Ⅳ期8例。常規(guī)組中,男性16例,女性14例;平均年齡(52.16±5.47)歲;腫瘤部位：頸段3例,胸上段5例,胸中段12例,胸下段10例;TNM分期：Ⅱ期4例,Ⅲ其17例,Ⅳ期9例。兩組患者的一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 常規(guī)組：采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044)聯(lián)合順鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357)治療,白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg溶于20 ml生理鹽水中靜脈注射,第1天;順鉑75 mg/m2,靜脈注射,第1～3天;21 d為1個(gè)療程。觀察組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016]治療,200 mg靜脈滴注,1次/d,21 d為1個(gè)療程,兩組均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)兩組患者臨床療效比較：治療3個(gè)療程后,采用實(shí)體瘤RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)定療效,完全緩解：病灶完全消失;部分緩解：未達(dá)到完全緩解,病灶縮小>30%;疾病穩(wěn)定：既達(dá)不到部分緩解也達(dá)不到疾病進(jìn)展;疾病進(jìn)展：原病灶增大>20%,或出現(xiàn)新病灶。(2)兩組患者PD-1、PD-L1水平比較：治療前、治療3個(gè)療程后,取患者清晨空腹靜脈血,離心得上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)血清中PD-1、PD-L1水平。(3)兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較：采用ELISA法檢測(cè)患者血清中癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments,CYFRA21-1)水平。(4)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)兩組生存情況比較：采用門診方式進(jìn)行隨訪,記錄患者的總生存期(overall survival,OS),隨訪時(shí)間截止為2022年9月。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療后,完全緩解6例,部分緩解16例,疾病穩(wěn)定5例,疾病進(jìn)展3例。常規(guī)組患者治療后,完全緩解4例,部分緩解10例,疾病穩(wěn)定12例,疾病進(jìn)展4例。治療后,觀察組的客觀緩解率為73.33%(22/30),顯著高于常規(guī)組的46.67%(14/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者PD-1、PD-L1水平比較 治療后,兩組的PD-1、PD-L1水平均低于治療前,且觀察組低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者PD-1、PD-L1水平比較

2.3 兩組患者CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平比較 治療后,兩組的CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平均低于治療前,且觀察組的各個(gè)腫瘤標(biāo)志物水平均低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%(12/30),其中,骨髓抑制1例,肌肉酸痛2例,乏力1例,皮疹1例,嘔吐、惡心6例,肝功能異常1例;Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(2/30),其中,肌肉酸痛1例,嘔吐、惡心2例。常規(guī)組Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%(9/30),其中,骨髓抑制1例,肌肉酸痛1例,乏力2例,皮疹2例,嘔吐、惡心3例;Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(3/30),其中,骨髓抑制1例,嘔吐、惡心2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組患者1年存活情況比較 觀察組患者的1年存活率為36.67%(11/30),高于常規(guī)組的13.33%(4/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=0.026,P<0.05)。觀察組的中位OS為10.25個(gè)月,長(zhǎng)于常規(guī)組的8.25個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者1年存活情況比較

3 討論

隨著人們飲食、生活習(xí)慣的變化,食管癌的發(fā)病率逐年升高,多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期,不可采用手術(shù)治療,該病5年存活率約為14%[7-9]。臨床上一般采用藥物化療來(lái)阻止腫瘤繼續(xù)發(fā)展,但常規(guī)化療后常出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā),療效并不理想[10]。近年來(lái),免疫治療在食管癌二線治療中展現(xiàn)出較好的效果,信迪利單抗于2018年上市,在治療膀胱癌、肺癌、惡性黑色素瘤等多種疾病中獲得滿意療效[11]。

PD-1/PD-L1是一對(duì)共刺激分子,在多種腫瘤細(xì)胞及組織中均有表達(dá),兩者結(jié)合后,能夠激活免疫受體酪氨酸抑制基序,抑制效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞功能,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,使腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視及殺害,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤形成[12-13]。有研究報(bào)道,食管癌患者癌組織中PD-1/PD-L1相關(guān)蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高,PD-L1陽(yáng)性表達(dá)患者的中位無(wú)病生存期較差[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組的客觀緩解率為73.33%,高于常規(guī)組的46.67%,提示信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌患者具有較好的臨床效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),觀察組的PD-1、PD-L1水平低于常規(guī)組,提示信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療通過(guò)影響免疫功能發(fā)揮協(xié)同作用。信迪利單抗的抗腫瘤機(jī)制為信迪利單抗能夠與PD-1結(jié)合,來(lái)阻斷PD-1/PD-L1通路,其受體占位率>95%,能解除免疫抑制效應(yīng),使CD4+T細(xì)胞發(fā)揮正常功能,對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫監(jiān)視及消除[15]。有研究報(bào)道,對(duì)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的人源化免疫肺癌小鼠模型采用信迪利單抗治療21 d后,其腫瘤生長(zhǎng)抑制率高達(dá)82.6%[16]。

CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag均為食管癌常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物,CYFRA21-1是一種酸性蛋白質(zhì),分布于人體正常組織表面,當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)經(jīng)外分泌方式釋放入血[17];CEA來(lái)源于人內(nèi)胚層上皮細(xì)胞,在乳腺癌、卵巢癌、食管癌等疾病診斷及預(yù)后判斷中均有應(yīng)用[18];SCC-Ag是鱗癌組織中分離出的糖蛋白,其水平與食管癌細(xì)胞活躍程度相關(guān)[19]。本研究治療后發(fā)現(xiàn),觀察組的CYFRA21-1、CEA、SCC-AG水平均低于常規(guī)組,提示信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療能改善中晚期食管癌患者腫瘤標(biāo)志物水平。這可能是由于信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療能夠通過(guò)修復(fù)免疫細(xì)胞功能來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效果,進(jìn)而降低CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平[20]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),觀察組患者的1年存活率為36.67%,高于常規(guī)組的13.33%,提示聯(lián)合治療在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間方面具有一定效果。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí),且不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明聯(lián)合用藥具有一定安全性。

本研究創(chuàng)新性地采用信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌患者,其治療機(jī)制可能與信迪利單抗能影響PD-1/PD-L1通路表達(dá)、重建機(jī)體免疫功能相關(guān),進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量,使其獲得更長(zhǎng)的生存期。但是,本研究也存在一定不足,本研究為單中心研究,樣本量較小、隨訪時(shí)間較短,而且,未納入復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究,后期仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心,延長(zhǎng)患者納入時(shí)間,進(jìn)行深入研究論證。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌患者具有較好的臨床效果,能有效改善患者免疫功能及CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平,延長(zhǎng)生存時(shí)間。