張 成

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是威脅現(xiàn)代人群生命健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及病死率居于惡性腫瘤前列[1]。新型藥物研發(fā)及生物信息工程等技術(shù)的發(fā)展,提高了CRC的整體存活率[2-4]?？偨Y(jié)近年來(lái)公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)CRC的相關(guān)報(bào)道,其年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率每年下降約1.8%,5年存活率呈現(xiàn)逐步上升趨勢(shì)[5],主要原因歸結(jié)于先進(jìn)的影像學(xué)設(shè)備和結(jié)腸鏡普及使CRC得以早期發(fā)現(xiàn),解剖性的外科手術(shù)技術(shù)的優(yōu)化,以及CRC致病基因的深入探索。然而,仍有約20%的CRC患者在初診階段發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移,50%～60%的患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移[6]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)是指腫瘤擴(kuò)散到原發(fā)腫瘤以外的部位,其腫瘤累及范圍和生物學(xué)行為等方面具有一定的異質(zhì)性。mCRC的預(yù)后較原位腫瘤差。有研究報(bào)道,腫瘤轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及腹膜受累與患者預(yù)后生存明顯相關(guān)[7]。目前,靶向藥物的研發(fā)及外科手術(shù)技術(shù)的優(yōu)化在一定程度上改善了mCRC的預(yù)后,但mCRC的治療仍存在一定的挑戰(zhàn)。現(xiàn)針對(duì)mCRC的外科治療策略及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 可切除mCRC的外科治療

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society Of Clinical Oncology,CSCO)指南[8]指出,在決定行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)前,應(yīng)根據(jù)影像學(xué)資料及患者自身情況,充分評(píng)估手術(shù)治療mCRC的可行性及有效性。當(dāng)手術(shù)技術(shù)上能完全切除轉(zhuǎn)移灶時(shí),推薦對(duì)mCRC病灶予以完整切除。

1.1 mCRC肝轉(zhuǎn)移 mCRC最易轉(zhuǎn)移的部位是肝,約20%的患者初診存在肝轉(zhuǎn)移;50%～70%的患者在原發(fā)腫瘤手術(shù)后5年內(nèi)再次出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[9]。目前,針對(duì)CRC肝轉(zhuǎn)移的外科治療方式是肝切除或局部消融治療[10]。有研究報(bào)道,mCRC肝切除后的整體生存期為3.6年[11]。局部消融治療對(duì)比全身治療的無(wú)進(jìn)展生存期也有明顯延長(zhǎng)[12]。術(shù)前需根據(jù)影像學(xué)手段評(píng)估肝轉(zhuǎn)移瘤可切除性及殘余肝體積,通常利用CT及MRI來(lái)測(cè)定肝切除后殘余肝體積。一般認(rèn)為,殘余肝體積應(yīng)大于25%～40%,以免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭[13]。同時(shí),評(píng)估肝功能和殘余肝體積時(shí)應(yīng)考慮術(shù)前化療對(duì)肝功能的損害。肝切除術(shù)要求確保殘余肝有充足的肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈灌注,還需注意保留肝靜脈回流及膽汁引流。因此,針對(duì)mCRC肝轉(zhuǎn)移的患者,多學(xué)科協(xié)作診療,集體討論確定手術(shù)治療方案,是保證成功治療的關(guān)鍵。

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移為原發(fā)性CRC確診時(shí),同時(shí)存在肝轉(zhuǎn)移,其預(yù)后較異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移更差。目前,經(jīng)典的治療方案是原位腫瘤切除加姑息性化療,但當(dāng)患者身體狀況能夠耐受兩處手術(shù)同時(shí)進(jìn)行、無(wú)肝外其他轉(zhuǎn)移瘤且兩處均能獲取R0切除時(shí),也可考慮一期原位腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)切除。此時(shí)要求保留至少25%的殘余肝體積。一期肝腸同步切除優(yōu)勢(shì)在于避免二次手術(shù),術(shù)后患者能盡快接受化療,有效降低了手術(shù)費(fèi)用,并且,一期肝腸同步切除患者的5年總存活率與分期肝腸切除患者未見(jiàn)明顯差異[14-15]。但是,一期肝腸同步切除延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間,患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)[16]。根據(jù)Seer數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示,近年來(lái),一期肝腸同步切除的手術(shù)比例明顯增加,主要得益于影像評(píng)估及外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步。此外,針對(duì)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的mCRC患者,臨床中主要應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療和肝動(dòng)脈化療栓塞,經(jīng)化療后約18%的患者可行肝切除術(shù),實(shí)現(xiàn)根治性切除。因此,針對(duì)不同情況的mCRC患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞綄?duì)改善生存預(yù)后具有重要價(jià)值。

1.2 mCRC肺轉(zhuǎn)移 mCRC患者中,肺是第二常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,約30%的患者在CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)難以定性的肺結(jié)節(jié),其中,近1/3的患者為惡性病變[17]。Parnaby等[18]研究發(fā)現(xiàn),與結(jié)腸癌(5%～6%)比較,直腸癌更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(10%～18%)。一項(xiàng)關(guān)于mCRC肺轉(zhuǎn)移瘤切除的系統(tǒng)回顧性研究提示,肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者5年存活率可達(dá)50%以上[19]。目前,普遍認(rèn)為0.5～1.0 cm的肺轉(zhuǎn)移灶切緣足夠改善生存預(yù)后,但縱隔淋巴清掃的預(yù)后價(jià)值尚未明確。

mCRC肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除同樣需要術(shù)前評(píng)估轉(zhuǎn)移瘤的可切除性及術(shù)后殘余肺功能。針對(duì)孤立性肺轉(zhuǎn)移灶可采取胸腔鏡輔助手術(shù)或開(kāi)胸轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。兩種術(shù)式在肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[20]。此外,立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)逐漸被應(yīng)用于治療肺轉(zhuǎn)移瘤。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),235例mCRC肺轉(zhuǎn)移在接受了SBRT治療后2年總存活率為76.1%,5年總存活率為35.9%[21]。對(duì)于不可切除的mCRC肺轉(zhuǎn)移患者,SBRT可有效改善其生存預(yù)后。

1.3 mCRC腹膜轉(zhuǎn)移 mCRC腹膜轉(zhuǎn)移在所有轉(zhuǎn)移瘤中生存預(yù)后較差,孤立性非腹膜轉(zhuǎn)移患者的總生存期明顯優(yōu)于孤立性腹膜轉(zhuǎn)移患者,而且,大部分患者存在不止一個(gè)腹膜轉(zhuǎn)移灶。針對(duì)mCRC腹膜轉(zhuǎn)移的強(qiáng)異質(zhì)性,細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔內(nèi)熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)逐步被廣泛應(yīng)用。細(xì)胞減滅術(shù)是指利用手術(shù)完全清除涉及腹膜轉(zhuǎn)移灶的腫瘤。HIPEC則是在術(shù)后使化療藥物在腹腔內(nèi)循環(huán),通過(guò)腹膜-血漿屏障使化療藥物滲透來(lái)殺滅殘余的腫瘤細(xì)胞[22]。有研究比較了細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合基于絲裂霉素C的HIPEC與全身化療聯(lián)合姑息性手術(shù)治療mCRC腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于經(jīng)典治療,觀察組患者的總生存期提高了22.3個(gè)月[23],該研究推動(dòng)了細(xì)胞減滅術(shù)和HIPEC的廣泛應(yīng)用。

mCRC腹膜轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC時(shí),應(yīng)滿足細(xì)胞減滅術(shù)后殘余個(gè)體腫瘤區(qū)域直徑<2.5 mm。存在多處遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是該治療方案的禁忌證,其可能會(huì)增加術(shù)后出血、吻合口瘺、腸穿孔等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),以及可能存在的腎毒性或肝毒性也不可忽視。目前的相關(guān)臨床研究標(biāo)準(zhǔn)不一致,觀察組通常為細(xì)胞減滅術(shù)后使用絲裂霉素/奧沙利鉑進(jìn)行HIPEC,對(duì)照組往往不采取單純細(xì)胞減滅術(shù),目前尚不清楚是細(xì)胞減滅術(shù)、HIPEC單獨(dú),還是兩者聯(lián)合治療使患者生存獲益。因此,為證實(shí)其治療效果,還需更大的樣本量和納入對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。深入探究細(xì)胞減滅術(shù)及HIPEC的治療作用,規(guī)范治療方案,是改善mCRC腹膜轉(zhuǎn)移患者生存預(yù)后的關(guān)鍵。

2 不可切除mCRC的治療

2022年的CSCO指南[8]推薦對(duì)轉(zhuǎn)移瘤不可切除的CRC患者行姑息化療及分子靶向藥物治療。針對(duì)原位腫瘤無(wú)癥狀同時(shí)伴有轉(zhuǎn)移瘤不可切除的CRC患者,是否行姑息性手術(shù)切除原位腫瘤存在爭(zhēng)議。姑息性切除原位腫瘤能減少腫瘤并發(fā)癥、降低急癥病死率,但對(duì)于一些化療敏感的患者,姑息性切除會(huì)延遲化療開(kāi)始的時(shí)間,損害抗腫瘤免疫環(huán)境。有研究報(bào)道,233例姑息性化療的mCRC患者,原位腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率僅為11%,其中,約7%的患者需手術(shù)干預(yù)[24]。也有研究發(fā)現(xiàn),原位腫瘤切除后接受全身化療患者的存活率較單純化療患者的存活率有所提高,原位腫瘤切除后患者能獲得較好的腫瘤學(xué)結(jié)局[25]。目前,不同研究中心針對(duì)原位腫瘤無(wú)癥狀時(shí)是否應(yīng)手術(shù)切除的結(jié)論不一致,大多研究存在局限性。因此,原位腫瘤切除的具體效果仍需更多的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入探討。

但當(dāng)原位腫瘤出現(xiàn)如穿孔、梗阻或出血等情況時(shí),姑息性手術(shù)可以避免患者因腫瘤進(jìn)展而死亡。大部分腸道腫瘤出現(xiàn)急性并發(fā)癥時(shí),可以考慮原位腫瘤切除或姑息性造口術(shù)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明,姑息性腫瘤切除患者的總存活率高于非手術(shù)治療患者[26]。姑息手術(shù)對(duì)改善有癥狀的原位腫瘤患者的生存預(yù)后具有重要價(jià)值,針對(duì)不同情況的患者需結(jié)合實(shí)際情況選擇個(gè)體化治療方案,提高患者的生存獲益。

3 總結(jié)與展望

由于腫瘤累及范圍不同及異質(zhì)性,mCRC的治療目前仍存在諸多挑戰(zhàn)。針對(duì)不同轉(zhuǎn)移部位、侵襲范圍選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨感枰鄬W(xué)科共同診療。適當(dāng)時(shí)機(jī)、合理手術(shù)能改善生存,預(yù)防腫瘤相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。隨著生物分子靶向技術(shù)、生物信息技術(shù)的發(fā)展,探索腫瘤基因靶點(diǎn)及構(gòu)建精準(zhǔn)腫瘤診療模型可以在CRC早期診斷、指導(dǎo)臨床治療,改善預(yù)后,以及探索腫瘤異質(zhì)性等方面發(fā)揮更大的價(jià)值。