王玲艷, 滿斯亮, 李宏超, 張 亮, 苗 鋼, 常曉丹,郭獨一, 劉 曉, 潘 靖

北京積水潭醫(yī)院1.皮膚性病科;2.風(fēng)濕免疫科;3.矯形骨科,北京100096

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriasis arthritis,PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎癥性肌肉骨骼疾病,除皮膚癥狀外,常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、肌腱附著點炎和指(趾)炎,甚至可以累及眼部及消化道等多個系統(tǒng)。PsA病程慢性遷延,早期癥狀容易被忽視;而晚期嚴(yán)重時可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘毀;目前用以輔助診斷的X線、CT、超聲和磁共振成像等影像學(xué)方法存在一定局限性,如放射性損傷,成本較高,孕婦或某些金屬植入物患者使用受限等,因此,尋找更為便捷的早期診斷方法對于提高PsA患者的生活質(zhì)量具有重要意義。近年來,血常規(guī)衍生相關(guān)炎癥指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)與腫瘤及多種炎性疾病如中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)[1-5],但關(guān)于其在PsA中的研究報道較少見。本研究旨在探討血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)在PsA和尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris,PsV)診斷及治療中的臨床意義,并分析其與PsA療效的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2021年9月至2022年12月北京積水潭醫(yī)院皮膚科、風(fēng)濕免疫科和關(guān)節(jié)外科收治的91例PsA患者設(shè)為PsA組,選取同期收治的206例PsV患者設(shè)為PsV組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲;(2)PsA患者符合銀屑病關(guān)節(jié)炎的分型標(biāo)準(zhǔn)(classification criteria for psoriatic arthritis,CASPAR)分類標(biāo)準(zhǔn)[6];PsV患者經(jīng)兩名高年資皮膚科主治醫(yī)師確診,銀屑病流行病學(xué)篩選工具評分≤3分;(3)PsA及PsV患者入組前1個月內(nèi)均未使用糖皮質(zhì)激素、生物制劑、免疫抑制劑、維甲酸類藥物、光療等系統(tǒng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢測前后兩周內(nèi)急性創(chuàng)傷或急性感染史;(2)妊娠期;(3)惡性腫瘤;(4)嚴(yán)重肝腎功能受損;(5)PsA患者無皮疹。另選取同期于體檢中心體檢與PsA患者性別及年齡匹配的200名健康體檢者作為健康組,經(jīng)查體確定未患皮膚病,并除外肝腎功能障礙、傳染性疾病、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。PsA組中,男性54例(59.34%),女性37例(40.66%);平均年齡(45.08±13.94)歲;銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)評分中位數(shù)為6.7分(3.0分,14.7分)。PsV組中,男性121例(58.74%),女性85例(41.26%);平均年齡(43.37±15.10)歲;PASI評分中位數(shù)為7.8分(3.3分,13.9分)。健康組中,男性114 例(57.0%),女性86 例(43.0%);平均年齡(44.17±12.72)歲。3組研究對象的年齡、性別比例比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已通過本院倫理審批。PsA和PsV組患者均由本人同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 回顧性收集研究對象的一般資料,通過PASI評分評估入組時患者銀屑病嚴(yán)重程度。收集91例PsA患者治療前及其中71例符合PsA診療規(guī)范[7]治療3個月以上外周型PsA患者的血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)[系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞之和與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-monocyte/lymphocyte ratio,NMLR)、衍生中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(derived neutrophil to lymphocyte ratio,dNLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)、血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞比值(platelet count to lymphocyte ratio,PLR)、紅細(xì)胞分布寬度與血小板比值(ratio of erythrocyte distribution width to platelet ratio,RPR)]、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)及C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)水平。運用美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology′s,ACR)評估標(biāo)準(zhǔn)[8]評價患者治療效果,即患者腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)個數(shù)改善>20%,且患者對疾病的評估、醫(yī)師對疾病的評估、患者對疼痛的評估、患者日常生活能力以及ESR和CRP水平這5條中有3條改善>20%為ACR20,改善>50%為ACR50,改善>70%為ACR70。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 91例PsA患者的治療方案主要是使用非甾體抗炎藥物(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NASIDs)、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,csDMARDs)和生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥物(biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs)治療,其中,單用NASIDs治療的有22例(24.18%),使用NSAIDS聯(lián)合csDMARDs治療的有37例(40.66%),單用bDMARDs的有10例(10.99%),使用csDMARDs聯(lián)合bDMARDs的有22例(24.18%)。經(jīng)過符合PsA診療規(guī)范[7]治療3個月以上的71例外周型PsA患者中,ESR異常的有28例(39.44%)(正常值0～20 mm/h),CRP異常的有25例(35.21%)(正常值0.5～8.0 mg/L),治療無效的有13例(18.31%),達(dá)到ACR20的16例(22.54%),達(dá)到ACR50的21例(29.58%),達(dá)到ACR70的21例(29.58%)。

2.2 各組血常規(guī)衍生指標(biāo)比較 PsA組中SII、NLR、NMLR和dNLR值顯著高于PsV組與健康組,而LMR值顯著低于PsV組與健康組,組間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組的PLR值及RPR值比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 血常規(guī)衍生指標(biāo)與PASI相關(guān)性分析 PsA組、PsV組血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)均與PASI評分無關(guān)(P>0.05)。見表2。

2.4 血常規(guī)衍生指標(biāo)協(xié)助診斷PsA的效能評估 將具有統(tǒng)計學(xué)差異的因素SII、NLR、LMR、NMLR、dNLR等納入自變量,進(jìn)行共線性分析,剔除了共線性嚴(yán)重的自變量后,將是否患有PsA設(shè)為因變量,LMR、NMLR、SII納入自變量進(jìn)行Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,LMR的比值比(odds ratio,OR)為1.404,是PsA的危險因素(P<0.05)。見表3。通過ROC曲線分析得到LMR的最佳截斷值。LMR對預(yù)測PsA的ROC曲線下面積為0.759(95%可信區(qū)間0.704～0.814),LMR的最佳截斷值為0.412,靈敏度為83.0%,特異度為58.2%。見圖1。

表1 各組血常規(guī)衍生指標(biāo)比較/M(Q1,Q3)

表2 PASI評分與血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 PsA患者治療前后血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)的比較 71例經(jīng)過符合PsA診療規(guī)范[1]治療3個月以上的外周型PsA患者的血常規(guī)、ESR及CRP數(shù)據(jù)顯示,治療后,PsA患者SII、NLR、PLR、NMLR和dNLR值均低于治療前,RPR、LMR值高于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 Logistic回歸分析

圖1 LMR預(yù)判PsA發(fā)生的ROC曲線

2.6 血常規(guī)衍生指標(biāo)預(yù)測PsA治療后達(dá)標(biāo)ACR50的效能評估 將具有統(tǒng)計學(xué)差異的因素SII、NLR、PLR、RPR、LMR、NMLR、dNLR等納入自變量,進(jìn)行共線性分析,剔除了共線性嚴(yán)重的自變量后,將治療效果是否達(dá)到ACR50設(shè)為因變量,剔除了共線性嚴(yán)重的自變量后,將PLR、RPR、LMR、dNLR納入自變量進(jìn)行Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,LMR與治療達(dá)到ACR50存在相關(guān)性(P<0.05)。見表5。LMR對預(yù)測ACR50的ROC曲線下面積為0.654(95%可信區(qū)間0.525～0.782),LMR的最佳截斷值為0.274,靈敏度為61.9%,特異度為65.5%。見圖2。

3 討論

近年來,隨著對PsA認(rèn)識的逐漸加深,新的診治手段已經(jīng)日益豐富。PsA的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”,目前廣泛接受的是2006年發(fā)布的CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)特異度較高(99.1%),但對早期PsA的檢測靈敏度為77.3%～97.0%,有待提高[9-10]。而且,PsA臨床具有高度異質(zhì)性,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,不同患者臨床癥狀及輕重程度各不相同,對治療的反應(yīng)也不同,目前尚無理想的早期診斷及預(yù)后評估手段。臨床上常用的篩查生物標(biāo)志物是CRP和ESR,但其靈敏度和特異度均較低,出現(xiàn)CRP、ESR水平升高的PsA患者均不到40%[11]。因此,亟需尋找方便、可靠、客觀的指標(biāo),協(xié)助皮膚科醫(yī)師從銀屑病人群中識別潛在的PsA患者。

表4 治療前后PsA患者血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)的比較/M(Q1,Q3)

表5 Logistic回歸分析

圖2 LMR預(yù)判PsA治療后達(dá)到ACR50的ROC曲線

全血細(xì)胞計數(shù)是臨床上最常見的檢驗之一,方便易行,從該檢驗中獲得的炎癥相關(guān)標(biāo)志物如SII、NMLR、LMR等在癌癥與炎癥性疾病的臨床診療中已有應(yīng)用[1-2]。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn),在PsA患者中NLR、PLR值高于PsV患者,但未與健康人群比較[12]。本研究發(fā)現(xiàn),PsA組中SII、NLR、NMLR和dNLR值高于PsV組及健康組,經(jīng)治療后,PsA組SII、NLR、PLR、NMLR和dNLR值明顯降低,說明上述指標(biāo)可能與PsA的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn),PsA組患者LMR值低于PsV組及健康組;Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn),LMR是PsA的危險因素,LMR對預(yù)測PsA的ROC曲線下面積為0.759(95%可信區(qū)間0.704～0.814),其靈敏度為83.0%,對于在PsV患者中早期識別潛在的PsA患者具有一定參考價值。LMR與多種惡性腫瘤及炎癥性疾病的預(yù)后相關(guān),LMR值較低是其不良的預(yù)后因素。LMR在關(guān)節(jié)炎的診治中也有應(yīng)用。有研究報道,與健康人群比較,中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎中LMR值較低,通過LMR與CRP、ESR聯(lián)合診斷強(qiáng)直性脊柱炎具有較高的靈敏度和特異度,LMR可能是識別中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、評估其疾病活動性和X線分期的重要炎癥標(biāo)志物[3]。Du等[13]證實LMR是一種重要的炎癥標(biāo)志物,LMR降低與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病活動性增加相關(guān),可用于評價類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動度,以及區(qū)分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎患者。荷蘭一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),ITGA4和HLA-DRB1變異與LMR水平和單核細(xì)胞計數(shù)相關(guān)[14]。已知HLA-DRB1變異與銀屑病發(fā)病強(qiáng)相關(guān),且臺灣地區(qū)的活動性外周型PsA患者的HLA-DRB1*08等位基因頻率明顯高于PsV患者和正常人[15]。目前,對于PsA的治療已經(jīng)有了達(dá)標(biāo)治療的概念,其疾病活動度主要通過改良PsA疾病活動指數(shù)和最小疾病活動度來進(jìn)行評估,對治療的應(yīng)答反應(yīng)主要是通過ACR20/50/70進(jìn)行評估。本研究通過比較治療前后PsA患者的血常規(guī)衍生相關(guān)炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn),LMR與PsA患者治療達(dá)到ACR50存在相關(guān)性。通過ROC曲線開展進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),LMR對預(yù)測PsA患者達(dá)到ACR50緩解的 ROC曲線下面積較大,結(jié)合患者的病史與體征,其作為廉價且廣泛易用的檢測指標(biāo),有潛在的診斷和療效預(yù)測價值。

本研究作為單中心回顧性研究,可能存在一定偏倚,未與其他炎性關(guān)節(jié)病進(jìn)行比較,觀察時間較短,血常規(guī)的相關(guān)參數(shù)還受到多種因素的影響。為了深入闡明血常規(guī)衍生炎癥指標(biāo)在PsA診斷及預(yù)后評估中的作用,還需進(jìn)一步開展大樣本、多中心的前瞻性研究。

綜上所述,多種血常規(guī)相關(guān)衍生炎癥指標(biāo)值在PsV及PsA之間具有顯著差異,并在患者治療前后發(fā)生顯著改變;低LMR值與PsA發(fā)病相關(guān),LMR值較高的PsA患者治療后達(dá)到ACR50的可能性較大,LMR值在PsA的早期診斷和預(yù)后評估中具有一定意義。