肖 剛, 江 靜

(陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院, 陜西 咸陽 712000)

直腸腫瘤發(fā)病機制復雜,其癌變過程為腺瘤-黏膜內癌-浸潤癌,早期病灶多位于黏膜和黏膜下層,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等,若不及時治療可引起病情惡化及轉移?，F(xiàn)階段,早期直腸癌以手術治療為主,臨床研究顯示,摘除早期直腸腫瘤可降低70%以上的直腸癌發(fā)病率和約50%的死亡率,故而做好早期腫瘤清除十分重要。腹腔鏡直腸癌根治術具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等特點,但疾病因素及手術刺激引起的免疫應激機制可能增加術后感染風險,加大腫瘤復發(fā)可能,且術后化療藥物的使用,可能導致腸道微生態(tài)失調等,因此需進一步加強術后治療[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)認為,直腸癌發(fā)病為脾氣虧虛所致,受內外多種因素影響,濕、熱,瘀邪留于體內,致使氣血瘀滯,日久不化,以致津凝生痰,血結生淤,膠結于腸,繼而誘生癌毒,癌毒劫奪氣血,生成癌腫。因此,“虛”、“熱”、“瘀”、“毒”是直腸癌發(fā)病的主要病機,治則以扶正固本、健脾益氣為主[2]。本研究將扶正抑癌湯用于我院行腹腔鏡直腸癌根治術治療的早期直腸癌患者術后輔助治療中,取得了較好的療效,現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2018年2月至2021年9月間103例行直腸癌根治手術的早期直腸癌患者為研究對象。診斷標準:①西醫(yī)診斷符合《中國結直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[3]中直腸癌診斷標準;②中醫(yī)符合《中藥新藥證候及療效評價》[4]中脾氣虧虛證診斷標準,主癥:食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常;次癥:面色萎黃、腹痛綿綿、惡心嘔吐、脘悶腸鳴、排便無力、舌淡、苔薄白、有齒痕,脈細弱。以上癥狀主癥2項加次癥1項,結合舌脈案確診。按照簡單隨機法分為治療組和對照組,兩組一般臨床資料均衡可比(P>0.05),見表1。納入標準:納入標準:①符合臨床診斷標準,經結腸鏡及術后病理檢驗確診;②腫瘤浸潤范圍在直腸黏膜層,腫瘤直徑≤4cm;③未發(fā)生腹膜、盆腔等部位轉移;④預計生存周期>3個月;⑤符合臨床手術治療指征;⑥術后3～4周需要輔助化療;⑦受試者知情同意。排除標準:排除標準:①既往有腹腔手術史者;②合并胃潰瘍、十二指腸潰瘍等其他消化道疾病者;③合并嚴重器質性疾病、其他惡性腫瘤患者;④免疫、凝血功能異常者;⑤合并神經系統(tǒng)、心腦血管疾病者。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2治療方法:兩組患者入院后均擇日行腹腔鏡直腸癌根治術治療,患者取截石位,靜吸符合麻醉,于臍下穿孔建立氣腹,壓力控制在12～15mmHg范圍內,置入腹腔鏡及手術器械,先切開左側腸腹膜,分離腸膜下動脈,結扎結腸根部,切斷胰下緣腸系靜脈,分離直腸系靜脈膜壁層、臟層游離直腸,依據腫瘤病灶距肛門的長度確定遠端預切緣,于預切緣處切斷直腸腔,擴大穿刺孔切口放入保護套,于距離腫瘤病灶約8～10cm處離斷腸管,取出腫瘤組織并清理周圍淋巴結,吻合直腸和肛管,留置引流管,縫合創(chuàng)口,術畢。術后監(jiān)測患者生命指標,并給予胃腸減壓、預防感染、維持電解質平衡、營養(yǎng)支持。對照組:于術后第2天服用枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司,國藥準字H19990317,規(guī)格:5mg×24s)每次1片,3次/d,餐前或餐后服用連續(xù)治療2個月。手術3～4周后采用FOLFOX4化療方案輔助治療,化療時間根據患者術后胃腸功能恢復情況而定,奧沙利鉑注射液(齊魯制藥海南有限公司,國藥準字H20093168,規(guī)格:50mg/瓶)85mg/m2,持續(xù)靜脈滴注2h,d1;氟尿嘧啶注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準字H12020959,規(guī)格:10mL:0.25g)靜脈推注400mg/m2,1次/d,d1、d2;注射用亞葉酸鈣(山西振東泰盛制藥有限公司,國藥準字H20045530,規(guī)格:200mg/支)200mg/m2,d1、d2;5-Fu600mg/m2,持續(xù)靜脈滴注22h,d1、d2;2周為一周期,連續(xù)化療2個周期。治療組:在對照組基礎上加用扶正抑癌湯輔助治療,方藥組成:黃芪、茯苓各15g,虎杖12g、炒谷芽15g,黨參20g,白術12g,生薏苡仁20g,枳殼10g,半枝蓮12g,綠萼梅10g,厚樸8g,砂仁12g,白花蛇舌草25g,水煎煮后取藥汁400mL,于術后第2天開始服用,1個月為1個療程,共計2個療程。

1.3觀察指標:①中醫(yī)證候積分:分別于治療前、后根據《中藥新藥證候及療效評價》[5]納入食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、惡心嘔吐、脘悶腸鳴五項中醫(yī)證候進行評分,根據癥狀嚴重程度將癥狀按照“無”、“輕度”、“中度”、“重度”分別給予0、2、4、6分,分值越高表示癥狀越嚴重。②腸道菌群檢測:分別于治療前、后取患者0.1g新鮮糞便于EP管中,加入0.9mL無菌生理鹽水,10倍稀釋糞便,取10mL上述稀釋液,采用10倍稀釋法分別將上述稀釋液依次稀釋成10-2～10-7,分別接種在選擇性培養(yǎng)基上,在細菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后采用全自動微生物鑒定系統(tǒng)鑒定細菌并以每克糞便濕重中菌群形成單位的對數值表示(lgCFU/g)。③免疫功能:取患者空腹靜脈血,采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞水平。④血清腫瘤標志物:取患者空腹靜脈血5mL,常規(guī)離心分離血清,采用化學發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、嗜酸性粒細胞趨化因子2(Eotaxin-2)環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平。⑤藥物不良反應:治療期間,統(tǒng)計兩組藥物不良反應。

2 結 果

2.1兩組中醫(yī)證候積分比較:治療前,兩組中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個月后,兩組中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05),且治療組積分降低幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.2兩組腸道微生態(tài)比較:治療前,兩組大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌密度比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個月后,兩組大腸桿菌、腸球菌密度均顯著降低(P<0.05),乳酸桿菌、雙歧桿菌密度均顯著升高(P<0.05),且治療組改善幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腸道微生態(tài)比較

2.3兩組免疫功能比較:治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞占比比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個月后,兩組CD3+、CD4+、NK細胞占比均顯著升高(P<0.05),CD8+細胞占比均顯著降低(P<0.05),且治療組改善幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組血清腫瘤標志物比較:治療前,兩組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2個月后,兩組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均顯著降低(P<0.05),且治療組降低幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組血清腫瘤標志物比較

2.5藥物不良反應:治療期間,兩組患者無明顯不良反應。

3 討 論

直腸癌早期癥狀不明顯,往往確診時已處于中晚期,患者因長期病痛折磨往往伴有身形消瘦、免疫力低下等癥狀。手術切除配合術后化療是臨床首選治療方式,對消除腫瘤負荷,改善胃腸功能紊亂具有明顯效果,但手術創(chuàng)傷、麻醉、化療藥物刺激等對胃腸道環(huán)境干擾嚴重,可能會引起術后應激反應,加之患者免疫功能低下,易加重術后感染、腸道不適和腫瘤復發(fā)轉移風險,故而,加強術后康復治療對鞏固手術效果,改善預后意義重大。

中醫(yī)學認為,脾為后天之本,氣血生化之源,脾氣健運,精微化生充足,則氣血旺盛、臟腑得養(yǎng),邪毒難以入侵;脾失健運,水谷不化則氣血虛虧,臟腑失養(yǎng),邪毒趁虛而入,腫瘤形成與正氣不足、邪氣入侵有關,氣虛伴隨腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[5],中醫(yī)將直腸癌屬于“腸覃”、“癥瘕”、“積聚”等范疇,為本虛標實癥,正氣虛損而使臟腑氣血失調,引起氣滯、血瘀,久而不散而致脾胃運化失司,升降失和,化瘀成毒進而損傷正氣,循環(huán)往復加重病情發(fā)展,因此正氣虧損是直腸癌的發(fā)病本質[6]。手術及放化療可使血氣虧損加重,脾胃失和更甚,又因癌毒未清,脾氣虧虛亦可加重余癥復發(fā),是以術后初期需以扶正祛邪、健脾益氣之法輔助治療?；谝陨喜C,本研究采用扶正抑癌湯用于治療直腸癌手術患者,方藥由黃芪、茯苓、虎杖、炒谷芽、黨參、白術、生薏苡仁、枳殼、半枝蓮、綠萼梅、厚樸、砂仁、白花蛇舌草等組成,其中黃芪、茯苓為君藥,黃芪補氣健脾,與茯苓、白術聯(lián)用可治脾腎虧虛;茯苓寧心安神,敗毒抗癌,君藥合用可發(fā)揮補氣健脾、抑癌升陽之效;虎杖、白術、炒谷芽、生薏苡仁、枳殼、砂仁為臣藥,其中虎杖有活血、散瘀、通經、止痛等功效;白術燥濕利水、健脾益氣,可治療脾虛食少,泄瀉溏便;炒谷芽開胃消食、和中健脾,可治療脹滿、泄瀉、消化不良;生薏苡仁可健脾、補肺;枳殼可治療胸痞,脅脹,食積,噫氣;砂仁主治脾胃氣滯,宿食不消,臣藥合用共奏活血止痛、健脾和胃之效;黨參、半枝蓮、綠萼梅、厚樸、白花蛇舌草為佐藥,其中黨參補中益氣、和胃生津;半枝蓮祛風散血,破瘀止痛;綠萼可舒肝,和胃,主治肝胃氣痛,食欲不振;厚樸行氣消積,降逆平喘,主治食積氣滯、腹脹便秘;白花蛇舌草可治療腸癰、痢疾、癤腫瘡瘍,佐藥合奏可助君藥以消腫止痛、和胃生津之效,全方合用功共奏扶正固本、健脾益氣之功。現(xiàn)代藥理學研究表明,茯苓具有抗腫瘤、增強免疫力等作用,同時其還可松弛消化道平滑肌,抑制胃酸分泌,改善消化不良[7]。白花蛇舌草具有增強機體免疫,抑制癌細胞增殖作用。上述研究表明,該方藥在健脾益胃、補氣養(yǎng)血的同時還可幫助抑制腫瘤進一步惡化。本文治療組食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、惡心嘔吐、脘悶腸鳴改善更為明顯,證實扶正抑癌湯效果顯著。胃腸功能與胃腸微生態(tài)平衡密不可分,一般而言,腸道微生態(tài)失衡主要表現(xiàn)為厭氧菌與需氧菌比值下降,而通過調節(jié)菌群比例可改善腸道菌群結構,促進腸道代謝[8]。腸道內優(yōu)勢菌群以專性厭氧菌為主,如擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌屬等,是腸道代謝所必須的菌群,而條件致病菌如大腸桿菌,球桿菌密度增加可加重菌群失調,引起消化功能異常。本研究中,治療2個月后,兩組大腸桿菌、腸球菌密度均顯著降低,乳酸桿菌、雙歧桿菌密度均顯著升高,提示經過治療,手術及化療引起的胃腸菌群失調現(xiàn)象改善,這一方面與腹腔鏡直腸癌根治術切除病灶有關,另一方面扶正抑癌湯中諸藥通過發(fā)揮扶正固本、補氣健脾等功效加快了術后腸道表面創(chuàng)傷愈合。

機體惡性腫瘤環(huán)境、手術創(chuàng)傷均可引起免疫功能異常,CD3+是成熟的淋巴細胞,可反映機體整體免疫狀態(tài),CD4+是輔助性T淋巴細胞,可在免疫因子刺激下增殖分化;CD8+水平增加可促進腫瘤細胞增長,通常情況下其與CD4+相互制約,但在免疫抑制狀態(tài)下二者比例失衡;NK細胞為特異性免疫細胞,具有抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節(jié)等作用。本研究中,治療2個月后,兩組CD3+、CD4+、NK細胞占比均顯著升高,CD8+細胞占比均顯著降低,提示經過治療患者免疫功能改善,治療組改善效果更好分析可能與扶正抑癌湯中茯苓、白花蛇舌草等藥材對免疫功能的調節(jié)作用有關。

腫瘤標志物為特異性腫瘤臨床檢測指標,對判斷腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲具有重要參考意義。CEA、AFP廣泛存在于消化道腫瘤細胞中,為消化道腫瘤標志物;CA199是一種糖蛋白腫瘤標志物,可用于直腸癌早期篩查;COX-2為重要的炎癥介質,可通過促進細胞增殖,抑制細胞凋亡參與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展[9];Eotaxin-2是一類CC家族的小分子趨化因子,可促進腫瘤胸包的增殖、遷移和侵襲[10]。本研究結果顯示,治療2個月后,治療組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均顯著低于對照組,提示扶正抑癌湯有助于優(yōu)化術后腫瘤清除效果,在一定程度上降低術后腫瘤復發(fā)、轉移風險。

綜上所述,早期直腸癌患者行腹腔鏡根治術輔以扶正抑癌湯治療,臨床療效顯著,腸道微生態(tài)、機體免疫改善明顯,值得推薦。