朱萍,竺佳怡,張琳*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,上海 200051;2.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院,上海 200090)

帶狀皰疹[1-3]是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒引起的一種病毒性皮膚病,中老年人多見(jiàn)[4],常有飛沫及直接接觸傳播,患者主要以單側(cè)分布帶狀排列的成簇水皰伴神經(jīng)痛為特征,帶狀皰疹有自限性,經(jīng)對(duì)癥治療后一般10-12天結(jié)痂,2-3周脫落,部分嚴(yán)重的患者還可能出現(xiàn)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,甚至導(dǎo)致死亡,對(duì)家庭及社會(huì)造成了較為嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前臨床上尚無(wú)特效的治療藥物,目前以抗阿昔洛韋、伐昔洛韋等抗病毒藥物及對(duì)癥治療為主,此外局部物理外用要及中成藥物的使用也取得一定的效果。連花清瘟在臨床中多用于治療流行性感冒,輕癥新冠肺炎等病毒性感染的治療,近年來(lái)有報(bào)道連花清瘟用于治療帶狀皰疹取得一定的效果,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的方法對(duì)國(guó)內(nèi)外連花清瘟治療帶狀皰疹的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述,為指導(dǎo)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型

納入連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn):按照《皮膚性病學(xué)》第7版[5]帶狀皰疼診斷標(biāo)準(zhǔn),癥狀和體征明顯符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例;排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)連花清瘟或阿昔洛韋及相關(guān)藥物過(guò)敏或不能耐受者;肝腎功能不全等。

1.1.3干預(yù)措施

對(duì)照組給予常規(guī)的抗病毒治療和相應(yīng)的對(duì)癥支持。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予連花清瘟治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo):

(1)療效判定:參照現(xiàn)有文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[6]將療效分為無(wú)效、有效、顯效、痊愈四個(gè)等級(jí)。無(wú)效:25%水皰干涸結(jié)痂,重度疼痛難以忍受,仍需服用鎮(zhèn)痛藥;有效:50%水皰干涸結(jié)痂,中度疼痛,可忍受但影響日常生活;顯效:75%水皰干涸結(jié)痂但脫落不多,輕度疼痛,不影響日常生活;痊愈:水皰完全干涸結(jié)痂或痂大部分脫落,疼痛消失。

(2)主要定量指標(biāo):①皰疹平均止痛時(shí)間(天);②皰疹平均結(jié)痂時(shí)間(天);③皰疹平均愈合時(shí)間(天)

1.2 檢索策略

以“連花清瘟、帶狀皰疹、lian hua qing wen、herpes zoster、shingles”為中、英文檢索詞,系統(tǒng)檢索CNKI、wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、Embase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于連花清瘟治療帶狀皰疹的相關(guān)研究,檢索時(shí)限從建庫(kù)到2021年12月,并輔以百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、評(píng)價(jià),對(duì)于有分歧難以確定的文獻(xiàn),通過(guò)討論或交由第三位研究者確定。文獻(xiàn)偏倚質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用RevMan 5.3進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚質(zhì)量評(píng)價(jià),meta分析使用stata16.0軟件進(jìn)行,對(duì)于計(jì)量資料采用WMD及其95%CI,計(jì)數(shù)資料則采用OR及其95%CI表示[7]。異質(zhì)性檢驗(yàn)的判定,如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%,P≥0.1),采用固定效應(yīng)模型;反之,若異質(zhì)性較大(I2>50%,P<0.1),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源和原因[7,8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果:見(jiàn)圖1

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本情況和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1納入文獻(xiàn)基本特征分析

本研究共納入五項(xiàng)研究[6,9-12],總樣本量為431例,其中試驗(yàn)組218例,對(duì)照組213例,見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征分析

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):(見(jiàn)圖2,圖3)。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 單篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高,均未顯示具體的隨機(jī)化方法,此外,在分配隱藏、實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評(píng)估看法等方面存在不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn),在失訪偏倚和選擇性報(bào)告方面偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。總體文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2,單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的meta分析

五項(xiàng)研究[6,9-12]報(bào)告了連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹的臨床療效:運(yùn)用基于比例優(yōu)勢(shì)比模型兩步法meta分析對(duì)連花清瘟治療帶狀皰疹的效果(治愈、有效、顯效、無(wú)效)有序性變量進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示匯總結(jié)果的點(diǎn)估計(jì)OR為3.837,95%Cl[2.247,6.551],提示與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組療效提高了一個(gè)及以上等級(jí)的概率增加了283.7%,見(jiàn)圖4。

圖4 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的meta分析

發(fā)表偏倚檢驗(yàn):運(yùn)用egger檢驗(yàn)對(duì)研究進(jìn)行發(fā)布偏倚檢測(cè)并繪制漏斗圖,結(jié)果顯示P=0.125結(jié)果提示研究尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖5。

圖5 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的Egge檢驗(yàn)

2.3.2連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均止痛時(shí)間

三項(xiàng)研究[6,9,11]報(bào)告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋的治療帶狀皰疹的止痛時(shí)間,各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.800,I2=0.00%),因此運(yùn)用meta分析的固定效應(yīng)模型,分析結(jié)果(WMD=-1.817,95%CI[-1.978,-1.655],P<0.0001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋對(duì)于對(duì)于帶狀皰疹的平均止痛時(shí)間明顯少于對(duì)照組,見(jiàn)圖6。

圖6 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均止痛時(shí)間的meta分析

2.3.3連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均結(jié)痂時(shí)間

四項(xiàng)研究[6,9,11]報(bào)告了皰疹消退效果,各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001,I2=99.0%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示皰疹消退時(shí)間(WMD=-2.398,95%CI[-4.837,0.042],P=0.054),提示試驗(yàn)組治療帶狀皰疹皰疹消退時(shí)間雖略短于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖7。

圖7 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹愈合時(shí)間的meta分析

2.3.4連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹愈合時(shí)間的meta分析

三項(xiàng)研究[6,9,11]報(bào)告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹愈合時(shí)間效果,各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001,I2=99.0%),因此運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果提示皰疹愈合時(shí)間(WMD=-2.742,95%CI[-5.046,-0.438],P=0.020),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示試驗(yàn)組患者皰疹愈合時(shí)間要明顯短于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖8 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的meta分析

2.3.5不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

四項(xiàng)研究[6,9-11]報(bào)告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的不良反應(yīng)情況,各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.487,I2=0.0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩組之間不良反應(yīng)(OR=0.753,95%CI[0.412,1.376],P=0.356),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示試驗(yàn)組與對(duì)照組在不良反應(yīng)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)圖9。

圖9 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹不良反應(yīng)的meta分析

3 討論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的皮膚病,主要表現(xiàn)為沿感覺(jué)神經(jīng)支配的區(qū)域形成帶狀分布的紅斑及聚集性水泡[4],少數(shù)患者會(huì)引發(fā)其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,感染后神經(jīng)痛是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥[13],持續(xù)的疼痛會(huì)對(duì)病人情感、睡眠及生命質(zhì)量都會(huì)有不同程度損害[14]。帶狀皰疹在世界范圍內(nèi)廣泛流行,且其發(fā)病率呈上升趨勢(shì),隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率也呈上升趨勢(shì),有文獻(xiàn)報(bào)道[15]我國(guó)大陸50歲以上人群帶狀皰疹的年發(fā)病率為2.9～5.8/1000,此外國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[16]顯示帶狀皰疹平均發(fā)病率由50歲人群的2.66/1000人年上升到80歲人群的8.55/1000人年。北京朝陽(yáng)地區(qū)31-70歲人群曾感染過(guò)帶狀皰疹的比例高達(dá)96.56%,上海部分地區(qū)40-50歲人群100%感染過(guò)帶狀皰疹,帶狀皰疹視全球面臨的一項(xiàng)重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。

帶狀皰疹目前臨床治療尚無(wú)特異性的藥物,抗病毒藥物治療是臨床常用的治療手段,治療目標(biāo)是緩解急性期出現(xiàn)的皮膚疼痛,縮短皮膚破損的持續(xù)時(shí)間,防止皮損擴(kuò)散,并減少后續(xù)并發(fā)癥。因而臨床上仍需探討更加安全有效的治療方式,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病起因?yàn)闈駸崂ё?肝氣郁結(jié),外溢皮膚而生,年老體弱者,常因血虛肝旺、氣血凝滯,以致疼痛劇烈,日久方能消失,治療主張既要治皮損又要同時(shí)進(jìn)行內(nèi)在的病因治療,多以清肝火、利濕熱為大法[17],通過(guò)辨證施治,給予清熱解毒的中成藥,能有效緩解疼痛、瘙癢、無(wú)法入睡等不適[18],近年來(lái)部分研究者采用中醫(yī)治療取得了一定的效果[19]。

連花清瘟是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ),并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)研制的現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑,目前已有大量研究證據(jù)表明連花清瘟在治療新冠肺炎輕癥、流行性感冒、肺炎、手足口病、單純皰疹病毒性角膜炎等感染性疾病中取得良好的效果[20-24]。連花清瘟由魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、連翹、石膏、板藍(lán)根、甘草、綿馬貫眾、炙麻黃、炒苦杏仁、薄荷腦、金銀花提取加工而成[25,26];其組方以漢代張仲景于《傷寒雜病論》中提出的麻杏石甘湯以及清代吳鞠通于《溫病條辨》中提出的銀翹散為基礎(chǔ)方,具有清瘟解毒,宣泄肺熱的功效。其中麻黃可以發(fā)汗解表,利水消腫,苦杏仁有利于排毒去火,石膏能斂瘡生肌,連翹的清熱解毒,薄荷的疏散風(fēng)熱,金銀花的消炎退腫,諸藥合用起到了清瘟解毒,宣肺泄熱之效[27]。

近年來(lái)也有部分研究者嘗試將連花清瘟用于帶狀皰疹的治療,取得了一定的效果,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的方法對(duì)連花清瘟治療帶狀皰疹的臨床有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述,為臨床用藥提供參考。

本研究共納入文獻(xiàn)5篇,研究病例431例,運(yùn)用基于比例優(yōu)勢(shì)比模型兩步法對(duì)連花清瘟治療帶狀皰疹的效果(治愈、有效、顯效、無(wú)效)有序性變量進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組療效提高了一個(gè)及以上等級(jí)的概率增加了283.7%,表明連花清瘟聯(lián)合抗病毒治療取得良好的臨床效果,起到了增效和協(xié)同作用,可以明顯提高治療的有效率。

連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋在臨床平均止痛時(shí)間及皰疹愈合時(shí)間方面同樣取得顯著的臨床療效,結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組平均止痛時(shí)間減少了1.817天,皰疹愈合時(shí)間減少了2.742天,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外在促進(jìn)皰疹結(jié)痂時(shí)間方面也有一定的效果,平均天數(shù)減少了2.738天。安全性方面,試驗(yàn)組與對(duì)照組相比無(wú)明顯不良反應(yīng),安全性良好。

綜上所述,在帶狀皰疹患者對(duì)癥及抗病毒治療的基礎(chǔ)上予以連花清瘟藥物治療,在縮短患者平均止痛時(shí)間、皰疹愈合時(shí)間及皰疹結(jié)痂時(shí)間方面均有良好的臨床療效,顯著提高了臨床治療的有效率,具有良好的臨床效果,值得臨床開(kāi)展進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。本研究尚存在一定的不足,由于目前臨床研究較少,納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,且納入文獻(xiàn)在方法學(xué)上質(zhì)量偏低、缺少高質(zhì)量的RCT研究,因此尚需進(jìn)一步開(kāi)展大量設(shè)計(jì)科學(xué)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。