葉文倩 李 權(quán) 劉笑靜 孫 濤

隱源性機(jī)化性肺炎（COP）常因病理活檢率低、同時(shí)和繼發(fā)性機(jī)化性肺炎（SOP）未加以區(qū)分，臨床較為少見，年新發(fā)病例1.1/100000，大多處于50～60歲[1]。肺孢子菌在免疫力低下人群中易引起機(jī)會性感染，如HIV 感染者、器官移植或惡性腫瘤患者中引起嚴(yán)重的肺部感染。鮮少有COP 合并肺孢子菌感染的報(bào)道，現(xiàn)分享1 例COP 合并肺孢子菌感染重癥患者治療經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，78 歲，此次因“咳嗽氣喘2 個(gè)月余，加重半個(gè)月”于2022 年2 月7 日入住浙江省麗水市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。2021 年12 月23 日曾因“咳嗽咳痰伴氣喘2 d”就診杭州市某三甲醫(yī)院，住院期間首先考慮社區(qū)獲得性肺炎（見圖1），患者平素體健，無長期用藥史，住院期間肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能均無明顯異常；甲狀腺功能正常；抗核抗體檢測均陰性；腫瘤標(biāo)志物全套檢測未見異常；經(jīng)哌拉西林舒巴坦針抗感染治療后臨床癥狀未見改善，且患者胸部CT 見肺部磨玻璃樣滲出灶增多（見圖2），后經(jīng)支氣管鏡檢查并活檢（2022 年1 月4 日）病理提示：（肺組織）機(jī)化性肺炎，結(jié)合臨床考慮COP。免疫組化：PGM-1（組織細(xì)胞+），CKpan（上皮+），TTF-1（+），SMA（肌纖維+），CD31（血管+），D2-40（脈管+），偏光（-）。確診COP 后，經(jīng)甲潑尼龍針40 mg 靜滴，每日1 次，治療1 周出院，出院后序貫口服激素治療，出院時(shí)患者胸悶氣喘癥狀不明顯，囑1 周后門診復(fù)查。出院半個(gè)月后患者自行停用口服激素，亦未復(fù)查胸部CT 平掃。半個(gè)月前患者胸悶氣喘再次加重，未重視未就診，2 月7 日來我院住院，刻下見患者呼吸急促，咳嗽咳痰，查體：呼吸30 次/min，心率126 次/min，末梢指氧飽和度80%，入院體溫37 ℃，神清，口唇發(fā)紺，呼吸促，兩肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，心腹查體無殊，雙下肢無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院時(shí)急查胸部CT 可見兩肺間質(zhì)滲出明顯（見圖3），血?dú)夥治鎏崾劲裥秃粑ソ?，氧合指?shù)122。血常規(guī)：白細(xì)胞12.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比97%，血紅蛋白78 g/L，血小板92×109/L，降鈣素原2.3 ng/mL，腦鈉肽（BNP）2073 pg/mL，D-二聚體1.9 μg/mL。立即行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣壓控模式（P-A/C），外周血流灌注指數(shù)（Pi）16 cmH2O（1 mmHg=0.133 kPa），呼氣末正壓（PEEP）6 cm H2O，呼吸頻率（f）14 次/分，吸入氧濃度（FiO2）80%，予亞胺培南西司他丁鈉針1.0 g微泵靜推每8 h 1 次抗感染，甲潑尼龍針40 mg 靜滴每12 h 1 次抗炎，化痰解痙平喘、護(hù)胃等治療，2 d 后患者肺泡盥洗液宏基因組測序（mNGS）提示：耶式肺孢子菌（相對豐度12.65%），巨細(xì)胞病毒（相對豐度36.72%），立即調(diào)整為SMZ 治療肺孢子菌感染，更昔洛韋針抗病毒，頭孢哌酮舒巴坦針抗感染。2 月14 日復(fù)查胸部CT，對比2 月7 日肺部病灶明顯增多（見圖4），可見患者肺部病灶較2 月7 日仍有進(jìn)展，此時(shí)痰培養(yǎng)出現(xiàn)CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌），故調(diào)整為予SMZ 治療肺孢子菌感染，頭孢哌酮舒巴坦針2 g 靜滴每8 h1 次聯(lián)合多粘菌素B 針50 萬U 靜滴每12 h 1 次抗感染（首日100 萬U 靜滴每12 h 1次），繼續(xù)更昔洛韋針抗病毒。2 月22 日患者氧合情況較前改善，復(fù)查胸部CT 肺部病灶較2 月14 日明顯改善（見圖5），患者癥狀及氧合情況明顯改善，經(jīng)呼吸鍛煉后拔管，同時(shí)甲潑尼龍針逐漸減量至40 mg靜滴每日1 次；經(jīng)規(guī)范抗感染及激素治療逐漸減量后患者好轉(zhuǎn)出院，出院后序貫口服激素繼續(xù)治療。出院后1 個(gè)月隨訪，患者自覺臨床癥狀未見急性加重，囑其繼續(xù)門診復(fù)查隨診，定期復(fù)查胸部CT，遵囑調(diào)整激素用量。

圖1 2021 年12 月23 日胸部CT

圖2 2021 年12 月29 日胸部CT

圖3 2022 年2 月7 日胸部CT

圖4 2022 年2 月14 日胸部CT

圖5 2022 年2 月22 日胸部CT

2 討論

機(jī)化性肺炎可分為COP 和SOP，COP 無明確病因，而SOP 常因結(jié)締組織系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染、藥物相關(guān)、吸入、器官移植、放射性損傷等繼發(fā)[2]。COP 是指無明確致病原（如感染）或其他臨床伴隨疾?。ㄈ缃Y(jié)締組織疾?。┧霈F(xiàn)的機(jī)化性肺炎，具有獨(dú)特的臨床、影像和病理學(xué)特點(diǎn)[3]。主要的臨床表現(xiàn)有呼吸困難、咳嗽、咳痰等，少數(shù)有低熱、盜汗、乏力等全身癥狀[4]。影像學(xué)上可見包括雙肺多發(fā)片狀影、大片實(shí)變影、多發(fā)小結(jié)節(jié)、磨玻璃影，病變以兩肺外周及胸膜下受累為主，多沿支氣管、血管束分布，可伴有肺門或縱膈淋巴結(jié)腫大等可能的特征[5-6]，表現(xiàn)具有“五多一少”的特點(diǎn)（多態(tài)性、多發(fā)性、多變性、多復(fù)發(fā)性、多雙肺受累,蜂窩肺少見）[7]。治療上激素為主要治療用藥,而其治療原則是早期、足量、規(guī)范、足療程，以減少并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率及病死率。初始劑量為0.5 mg/（kg·d），治療2～4 周后，潑尼松緩慢減量，4～6個(gè)月后減至維持劑量7.5～10.0 mg/d，總療程為6～12個(gè)月[8]。過程中需緩慢減量使用。其中靜脈和口服序貫療法具有起效快和依從性好等優(yōu)點(diǎn)，但該病易復(fù)發(fā)，而延長療程對降低復(fù)發(fā)無明顯效果[9]。復(fù)發(fā)通常在2 年以內(nèi)，治療方案同初發(fā)治療相同，進(jìn)一步升級治療可增加藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)，而對于該病長期預(yù)后卻無明確的益處[3]。但大劑量糖皮質(zhì)激素治療下（＞20 mg/d）復(fù)發(fā)者需考慮提高治療方案，研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物調(diào)節(jié)免疫作用可用于輔助治療此病[9]。COP 的復(fù)發(fā)不影響患者預(yù)后，與疾病的死亡率升高無關(guān)，因此，復(fù)發(fā)是相對良性的、可接受的現(xiàn)象，一般不需要加強(qiáng)治療。故而該病激素治療減量過程中需患者有較強(qiáng)的依從性，否則容易出現(xiàn)用量、療程不足，導(dǎo)致COP 復(fù)發(fā)、加重。

該例患者平素體健，首次來院就診，無長期用藥史，住院期間肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能均無明顯異常；甲狀腺功能正常；抗核抗體檢測均陰性；腫瘤標(biāo)志物全套檢測未見異常，綜合評估結(jié)合肺活檢病理診斷COP。此患者臨床上咳嗽氣喘可見，肺部病灶見大片實(shí)變、磨玻璃影，多肺葉浸潤，以胸膜下為主，首次治療時(shí)對激素敏感性好，臨床癥狀改善較明顯。后因患者自行停用激素同時(shí)合并重癥感染導(dǎo)致病情一度惡化纏綿難愈。

部分COP 老年患者，常有較多基礎(chǔ)疾病或臟器功能不全情況，而長期大劑量激素（＞20 mg/d）使用，其不良反應(yīng)需要我們高度警惕，常見的消化性潰瘍出血、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等，這些常?？墒褂盟幬锾崆邦A(yù)防，而最常見也最容易導(dǎo)致患者反復(fù)住院的不良反應(yīng)之一是重癥感染。結(jié)構(gòu)性肺病、長期使用激素、免疫抑制患者，反復(fù)住院，部分近3 個(gè)月內(nèi)曾使用三代頭孢、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物[10]，均是患者出現(xiàn)多重耐藥菌（如產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌、銅綠假單胞菌，鮑曼不動桿菌等），以及真菌、結(jié)核桿菌等的危險(xiǎn)因素，同時(shí)潛伏的病毒（如巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、腺病毒）也可能侵襲多個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重感染。這警示我們在此類患者入院后因盡早、盡可能提取病原學(xué)依據(jù)，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、氣管鏡盥洗液等等，必要時(shí)mNGS，爭取盡早精準(zhǔn)治療。