鄧 敦 陳黎虬 江 敞 顏海波 王照暉 胡斯旺

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨密度降低、骨量減少，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、容易骨折的代謝性骨病[1]。骨吸收抑制劑雙膦酸鹽（bisphospho-nates，BPs）是臨床應(yīng)用最多的藥物，主要包括唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鈉等，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多[2]。臨床發(fā)現(xiàn)BPs 藥物假期，部分患者骨密度下降、骨痛加重、生活質(zhì)量降低，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折，如何鞏固和提高假期療效至關(guān)重要[3]。藥物假期OP 延續(xù)治療目前研究較少，近年來(lái)筆者應(yīng)用國(guó)醫(yī)大師施杞教授經(jīng)驗(yàn)方行氣活血補(bǔ)腎壯骨方[4]聯(lián)合鈣劑和阿法骨化醇膠囊治療OP BPs 假期患者取得較好療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院2019 年12 月至2021 年7 月骨科診治的OP BPs 藥物假期患者（氣滯血瘀型）120 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組60 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（溫一醫(yī)倫研2019-06 號(hào)），所有患者均知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）OP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：年齡≥45 歲、脆性骨折史、髖部或腰椎骨密度低于同性別峰值平均值2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即T＜-2.5 診斷為OP；（2）參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)》[6]，符合氣滯血瘀型中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為脊柱壓痛、腰膝酸軟疼痛、下肢抽筋痿弱、步履艱難。次癥為軀體四肢固定性刺痛；面部、眼周、唇齒齦紫黑；舌質(zhì)紫暗；脈澀，或結(jié)、代。具備主次癥各1 項(xiàng)，結(jié)合舌象、脈象斷為氣滯血瘀型者；（3）BPs 藥物假期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：口服阿侖膦酸鈉治療超過(guò)5 年，或靜脈唑來(lái)膦酸治療超過(guò)3 年患者，應(yīng)該考慮藥物假期，假期時(shí)間為1～3年。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）OP 治療效果良好，治療期間無(wú)發(fā)生脆性骨折，可進(jìn)入藥物假期；（3）患者自愿參加本課題的研究，同意本課題的治療方案，能夠嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，接受定期隨訪，保證臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)治療藥物過(guò)敏或禁忌證者；（2）治療依從性差者者；（3）近3 個(gè)月服用影響骨代謝藥物者；（4）難以對(duì)藥物有效性和安全性確切評(píng)價(jià)者。

1.4 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）試驗(yàn)期間失訪；（2）自行服用與本方案功能主治相同或相近的藥物；（3）中途退出試驗(yàn)，隨訪時(shí)丟失病例。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組在健康生活方式基礎(chǔ)上予阿法骨化醇膠囊（貝克諾頓制藥，批號(hào)J20171090，規(guī)格0.25 μg）0.25 μg，每天1 次、碳酸鈣D3 片（惠氏制藥，批號(hào)EA5879，規(guī)格600 mg）600 mg，每天1 次、金天格膠囊（金花制藥，批號(hào)Z20030080，規(guī)格1.2 g）1.2 g，每天3 次，連續(xù)服用3 個(gè)月。

研究組在在對(duì)照組基礎(chǔ)上去除金天格膠囊應(yīng)用行氣活血補(bǔ)腎壯骨方。組成：丹參180 g，黃芪150 g，補(bǔ)骨脂120 g，骨碎補(bǔ)150 g，川斷90 g，川芎60 g（國(guó)藥臺(tái)州有限公司）。藥物經(jīng)粉碎機(jī)粉碎成細(xì)藥粉后撒布于包衣鍋，加水制成水丸，每丸重0.5 g，1 次3 粒，每天2 次。連續(xù)治療3 個(gè)月，治療期間內(nèi)兩組禁止使用其他OP 相關(guān)藥物。

2.2 觀察指標(biāo)（1）治療前、后采用雙能X 線骨密度儀（GE，型號(hào)Lunar Prodigy）檢測(cè)患者骨密度水平取左髖關(guān)節(jié)檢測(cè)部位最低值骨密度作為觀察指標(biāo)。（2）采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（羅氏，型號(hào)Cobas e601 型）檢測(cè)骨代謝指標(biāo)（試劑盒批號(hào)進(jìn)口2019 第2401565 號(hào)），包括血清Ⅰ型前膠原N 末端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原C 末端肽（CTX-1）、骨鈣素（BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）。（3）采用細(xì)胞增殖法檢測(cè)炎癥因子（科研斯達(dá)試劑盒，批號(hào)20190065），包括血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。（4）觀察期間兩組患者脆性骨折發(fā)生率、治療3 個(gè)月后應(yīng)用骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX）評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[8]。（5）觀察患者生命體征、血常規(guī)、生化、心電圖。若出現(xiàn)不良事件立即終止退出研究。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)》制定中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]：患者腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱無(wú)力、下肢抽筋、步履艱難等主要癥狀按其嚴(yán)重程度（重、中、輕、無(wú)）采取4 級(jí)評(píng)分法依次量化計(jì)6、4、2、0 分，分值越高癥狀越重，計(jì)算癥狀積分減分率，減分率=（治療后積分-治療前積分）/治療前積分×100%。無(wú)效：減分率減少＜30%，主要癥狀無(wú)明顯改善或惡化；有效：減分率減少30%～70%，主要癥狀部分緩解；顯效：減分率減少70%～90%，主要癥狀明顯改善；痊愈：減分率減少＞90%，主要癥狀基本消失。有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%。

西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)[10]：無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，骨代謝、骨密度等主要指標(biāo)與正常值相差10%以上；有效：癥狀部分改善，主要指標(biāo)與正常值相差10%范圍內(nèi)；顯效：癥狀基本消除，主要指標(biāo)與正常值相差5%范圍內(nèi)；痊愈：主要癥狀消除，骨代謝、骨密度等指標(biāo)均正常。有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件，經(jīng)方差齊性及正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組及組內(nèi)比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，分級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組OP BPs 藥物假期患者一般資料比較 兩組患者各脫落剔除10 例，不納入統(tǒng)計(jì)。兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、BPs 使用情況等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組OP BPs 假期患者一般資料比較

3.2 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究組BGP、PINP 低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CTX、TRACP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組OP BPs 藥物假期患者診療前后骨代謝指標(biāo)比較（）

表2 兩組OP BPs 藥物假期患者診療前后骨代謝指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組為健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和金天格膠囊；研究組健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和行氣活血補(bǔ)腎壯骨方干預(yù)；BGP 為骨鈣素；PINP 為血清Ⅰ型前膠原N 末端前肽；CTX 為I 型膠原羧基末端肽交聯(lián)；TRACP 為抗酒石酸酸性磷酸酶氨基端前肽；OP 為骨質(zhì)疏松癥；BPs 為雙磷酸鹽藥物

3.3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細(xì)胞因子、骨密度比較 治療前兩組細(xì)胞因子、骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究組IL-1、IL-6、TNF-α 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），左髖關(guān)節(jié)骨密度低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細(xì)胞因子、骨密度比較（）

表3 兩組OP BPs 藥物假期患者治療前后細(xì)胞因子、骨密度比較（）

注：對(duì)照組為健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和金天格膠囊；研究組健康生活方式+阿法骨化醇膠囊+碳酸鈣D3 片和行氣活血補(bǔ)腎壯骨方干預(yù)；IL-1 為白細(xì)胞介素-1、IL-6 為白細(xì)胞介素-6、TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；OP 為骨質(zhì)疏松癥；BPs 為雙磷酸鹽藥物

3.4 兩組OP BPs 藥物假期患者脆性骨折發(fā)生率、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、療效比較 治療后研究組有效率高于對(duì)照組，研究期間脆性骨折發(fā)生率、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組OP BPs 藥物假期患者療效比較

3.5 兩組OP BPs 藥物假期患者中醫(yī)證候積分、療效比較 治療后研究組中醫(yī)證候積分、有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組OP BPs 藥物假期患者中醫(yī)證候積分、中醫(yī)療效比較

3.6 兩組OP BPs 假期患者安全性評(píng)估 治療前后均予三大常規(guī)、生化功能、心電圖等安全評(píng)價(jià)指標(biāo)，未出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、皮疹等藥物不良反應(yīng)，無(wú)毒性反應(yīng)。

4 討論

BPs 具有高親和力及半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，在治療停止后一段時(shí)間內(nèi)，其殘余劑量可持續(xù)發(fā)揮作用，而且為減少骨壞死等嚴(yán)重不良事件需要藥物假期，但假期間部分患者骨痛加重、骨密度降低，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折[11]。中醫(yī)學(xué)將OP 歸屬于“骨痿”范疇，主要有氣滯血瘀型、腎陽(yáng)虛衰型、脾腎兩虛型等，BPs 藥物假期患者病程時(shí)間長(zhǎng)，久病容易氣滯血瘀，治宜行氣活血、補(bǔ)腎壯骨[12]。本研究對(duì)照組金天格膠囊為天然虎骨粉替代物，含骨膠原蛋白、磷酸鈣、磷酸磷,可增強(qiáng)骨密度，骨強(qiáng)度及韌性，改善骨代謝，防治OP 療效確切[13]。行氣活血補(bǔ)腎壯骨方是施杞教授經(jīng)驗(yàn)方，可改善疏松骨骼微環(huán)境，抑制骨吸收，增加骨生成。該方君藥黃芪、丹參行氣養(yǎng)血、升提氣機(jī)，藥理研究顯示黃芪能升高機(jī)體游離Ca2+濃度、增加鈣調(diào)素活性，改善成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨礦化形成[14]。臣藥補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨，其主要成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素作為良好天然化合物能夠改善骨小梁顯微結(jié)構(gòu)，增加骨強(qiáng)度、ALP[15]。骨碎補(bǔ)強(qiáng)腰膝、補(bǔ)充精血髓海，調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)靶點(diǎn)和靶蛋白[16]。川斷、川芎行氣活血，預(yù)防骨丟失。諸藥合用氣血共調(diào)、腎骨兼補(bǔ)。實(shí)驗(yàn)研究證明，該方可促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化，增加骨量和提高骨強(qiáng)度[17]。

BGP 反映成骨細(xì)胞活性、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，PINP血中濃度能反映成骨細(xì)胞合成骨膠原能力，體現(xiàn)新骨形成速度[18]。本研究顯示，研究組BGP、PINP 低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組治療后BGP、PINP 均高于治療前，說(shuō)明兩組都能促進(jìn)患者骨形成能力，療效相當(dāng)。骨吸收指標(biāo)CTX、TRACP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），說(shuō)明行氣活血補(bǔ)腎壯骨方抑制骨吸收能力強(qiáng)于金天格。治療后研究組IL-1、IL-6、TNF-α 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），左髖關(guān)節(jié)骨密度低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。細(xì)胞因子炎癥反應(yīng)是OP 重要生理病理過(guò)程，患者因增齡、雌激素缺乏等因素影響，持續(xù)低度活化機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子過(guò)度釋放，抑制成骨細(xì)胞，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨量減少，降低骨形成，促進(jìn)骨吸收[19]。研究組因抑制骨吸收能力較強(qiáng)，故IL-1、IL-6、TNF-α 等較高。治療后研究組中醫(yī)證候積分、有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組脆性骨折發(fā)生率、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？紤]為金天格含鈣量高，鈣磷比例吸收度好，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，加速新骨形成，提高骨密度、強(qiáng)度及韌性，減少跌倒，預(yù)防骨折發(fā)生[20]。既往研究證實(shí)，金天格能升高骨鈣素，減輕骨痛[21]。

綜上所述，行氣活血補(bǔ)腎壯骨方聯(lián)合鈣片、維生素D 可改善BPs 藥物假期患者骨代謝水平，抑制骨吸收水平和血中炎性因子水平、促進(jìn)骨形成、提高骨密度，降低脆性骨折發(fā)生率，提高中醫(yī)證候積分，提高療效，療效水平與金天格相當(dāng)。