楊玉林 王勇超 郝巖 潘洋 高洪瑞 李健

［摘要］ 目的 探究小劑量達(dá)格列凈干預(yù)對非糖尿病病人使用他汀類降脂藥所致血糖異常的影響。

方法

納入2017年9月—2020年6月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈造影（CAG）的非糖尿病病人294例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（173例）和達(dá)格列凈組（121例）。對照組采用常規(guī)治療，達(dá)格列凈組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（5 mg）。隨訪12個(gè)月，比較兩組治療前后血糖、肝功能、腎功能、心功能等指標(biāo)的差異。

結(jié)果 治療前，兩組一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組血糖異常發(fā)生率（6.36%）明顯高于達(dá)格列凈組（0.83%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.24，P＜0.05）。與對照組相比，達(dá)格列凈組血糖異常的相對危險(xiǎn)度（RR）為0.13（95%CI=0.017～0.994）。兩組治療前后肝功能、腎功能、心功能指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論 小劑量達(dá)格列凈干預(yù)可明顯降低他汀類降脂藥所致血糖異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)加重心臟、肝臟、腎臟負(fù)擔(dān)及增加其他不良反應(yīng)。

［關(guān)鍵詞］ 達(dá)格列凈；冠心?。涣u甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑；葡萄糖代謝障礙

［中圖分類號(hào)］ R541.4

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2023）01-0105-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.046

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1401.021.html;2023-03-10 15：06：14

EFFECT OF DAPAGLIFLOZIN ON PATHOGLYCEMIA CAUSED BY STATIN IN NON-DIABETIC PATIENTS

YANG Yulin， WANG Yongchao， HAO Yan， PAN Yang， GAO Hongrui， LI Jian

（Department of Cardiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

; ［ABSTRACT］ ?Objective ?To investigate the effect of low-dose dapagliflozin on pathoglycemia caused by statins for antihyperlipidemic treatment in non-diabetic patients.

Methods ?A total of 294 non-diabetic patients who underwent percutaneous coronary intervention or coronary arteriography in The Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2017 to June 2020 were included and divided into control group with 173 patients and dapagliflozin group with 121 patients using a random number table. The patients in the control group were given conventional treatment， and those in the dapagliflozin group were given dapagliflozin （5 mg） in addition to the treatment in the control group. The patients were followed up for 12 months， and the two groups were compared in terms of the changes in the indicators including blood glucose， liver function， renal function， and cardiac function after treatment.

Results ?There were no significant differences in general clinical data between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the control group had a significantly higher incidence rate of pathoglycemia than the dapagliflozin group （6.36% vs 0.83%;χ2=4.24，P<0.05）. Compared with the control group， the dapagliflozin group had a relative risk of pathoglycemia of 0.13 （95%CI=0.017-0.994）. There were no significant differences between the two groups in the changes in liver function， renal function， and cardiac function parameters and the incidence rate of adverse reactions after treatment （P>0.05）.

Conclusion ?Low-dose dapagliflozin can significantly reduce the risk of pathoglycemia caused by statins for antihyperlipidemic treatment， without increasing the burden of the heart， kidney， and liver and adverse reactions.

［KEY WORDS］ ?dapagliflozin; coronary disease; hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; glucose metabolism disorders

2018年，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┤藬?shù)在中國已高達(dá)1 100萬，且冠心病的發(fā)病率和死亡率依舊保持著上升趨勢［1］。他汀類藥物是冠心病治療的基石，可以起到調(diào)脂和穩(wěn)定斑塊的作用，故冠心病病人常需要長期服用他汀類藥物，但是他汀類藥物的長期使用有引起空腹血糖升高、胰島素敏感性降低甚至糖尿病發(fā)病率增加的風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。中國成人血脂異常防治指南明確指出，長期服用他汀類藥物可以增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病發(fā)生率為10%～12%［4-5］。故找到一種可以減低這種風(fēng)險(xiǎn)的方法顯得尤為迫切和重要。達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥，它在降糖的同時(shí)亦可以改善胰島β細(xì)胞功能和減少胰島素抵抗［6］。但達(dá)格列凈是否可以降低他汀類藥物所致的血糖異常還是未知，本研究對此進(jìn)行了探討。

1 對象和方法

1.1 病例選擇

2017年9月—2020年6月，選取于青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈造影（CAG）的非糖尿病病人335例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和達(dá)格列凈組（觀察組）。對照組195例中22例失訪，達(dá)格列凈組140例中19例失訪，最終對照組和達(dá)格列凈組病人分別為173和121例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病病人；②行PCI或者CAG病人；③心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)（NYHA分級(jí)）病人；④術(shù)后規(guī)律服用他汀類藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖受損、糖耐量異常以及糖尿病病人；②術(shù)后未規(guī)律服用他汀類藥物、達(dá)格列凈者；③有達(dá)格列凈禁忌證者；④合并嚴(yán)重肝、腎等其他器官功能不全者。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)QYFYWZLL26346）。

1.2 治療方法

對照組病人給予阿司匹林每次100 mg、每晚1次，氯吡格雷每次75 mg、每早1次（或替格瑞洛每次90 mg、早晚各1次），瑞舒伐他汀每次10 mg、每晚1次（或阿托伐他汀每次20 mg、每晚1次）等治療；其中PCI術(shù)后病人雙聯(lián)抗血小板至少用藥12個(gè)月，未行PCI的冠心病病人長期應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板。達(dá)格列凈組病人在對照組治療的基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈每次5 mg、每早1次。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪12個(gè)月，兩組復(fù)測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖負(fù)荷后2 h血糖（2hGP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿酸（UA）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等指標(biāo)，其中達(dá)格列凈組復(fù)測以上指標(biāo)之前需要先停用達(dá)格列凈至少4個(gè)月。比較兩組病人治療前后ALT、UA、eGFR、LVEF、NT-proBNP的變化以及血糖異常、低血壓、低糖血癥、尿路感染的發(fā)生率是否存在差異。

1.4 血糖異常診斷標(biāo)準(zhǔn)

空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病診斷參考《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》標(biāo)準(zhǔn)［7］。血糖異常包括空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病，其中的空腹血糖受損和糖耐量異常統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損，也稱糖尿病前期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所得數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用±s形式表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本比較的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組治療前一般資料比較

治療前，兩組病人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史及HbA1c、FPG、2hGP、UA、eGFR、ALT、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、LVEF、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后肝功能、腎功能、心功能及不良反應(yīng)對比

隨訪12個(gè)月，對照組病人發(fā)生血糖異常11例（6.36%），達(dá)格列凈組病人發(fā)生血糖異常僅1例（0.83%），兩組血糖異常發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.24，P＜0.05）。與對照組相比，達(dá)格列凈組血糖異常的相對危險(xiǎn)度（RR）為0.13（95%CI=0.017～0.994）。即達(dá)格列凈組發(fā)生血糖異常的危險(xiǎn)度是對照組的0.13倍，表明達(dá)格列凈的應(yīng)用可以減少他汀所致血糖異常的發(fā)生。兩組治療前后肝功能、腎功能、心功能指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討? 論

他汀類藥物能競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成過程中限速酶活性，進(jìn)而降低TC、LDL-C、TG水平和輕度升高高密度脂蛋白的水平［8］。他汀類藥物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）急性期應(yīng)用可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），具有類硝酸酯的作用，遠(yuǎn)期應(yīng)用具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用，可降低冠狀動(dòng)脈疾病死亡和心肌梗死發(fā)生率，但其長期使用可帶來糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加［9-12］。目前他汀類藥物引起新發(fā)糖尿病的機(jī)制仍不明確，可能與胰島素分泌減少、胰島素抵抗、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）抑制、脂肪細(xì)胞分化減少、脂聯(lián)素和瘦素水平降低以及鈣離子通道功能改變等方面有關(guān)［13-14］?，F(xiàn)在國內(nèi)有眾多冠心病病人需要長期服用他汀類藥物，因此迫切需要找到一種可以降低他汀類藥物所致血糖異常的方法。

糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足引起血糖異常升高的一種疾病，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能下降是引發(fā)糖尿病的基本環(huán)節(jié)［15-16］。自從他汀類藥物被報(bào)道可以引起糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增高，便引起臨床醫(yī)生和科研工作者廣泛的興趣和高度重視，鑒于其心血管獲益更大，仍建議他汀類藥物用于降脂治療［17］。目前研究焦點(diǎn)主要集中在他汀類藥物引起的糖尿病的發(fā)生，但是血糖異常不僅限于糖尿病，還包括空腹血糖受損和糖耐量異常。他汀類藥物引起血糖異常還鮮有人關(guān)注，本研究創(chuàng)新性地探究了達(dá)格列凈干預(yù)降低他汀類降脂藥所致血糖異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

達(dá)格列凈是一種新型降糖藥，為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，通過降低腎臟對葡萄糖的重吸收降低血糖［18-20］。最近研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不僅能顯著降低血糖，而且可改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)對心肌細(xì)胞也有保護(hù)作用［21-24］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可抑制心肌纖維化，也可以為冠心病病人帶來多種心血管獲益，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。這為達(dá)格列凈干預(yù)減少他汀類藥物所致血糖異常的發(fā)生提供了理論可能性，但是否能實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果仍是未知，本研究對此進(jìn)行了探討。本研究結(jié)果顯示，隨訪12個(gè)月，對照組173例病人中發(fā)生血糖異常共11例（6.36%），其中空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病分別為6、4和1例；達(dá)格列凈組121例病人中發(fā)生血糖異常僅1例（0.83%），為糖耐量異常。兩組血糖異常發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對照組相比較，達(dá)格列凈組血糖異常的RR為0.13（95%CI=0.017～0.994）。RR值與1相差越大，表明暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。本文RR值及95%CI均小于1，表明達(dá)格列凈的應(yīng)用可以減低他汀類藥物所致血糖異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，起保護(hù)因素作用。本研究中，達(dá)格列凈組復(fù)測血糖等指標(biāo)前至少需要停用達(dá)格列凈4個(gè)月，以排除達(dá)格列凈本身降糖作用對觀察指標(biāo)的影響。兩組ALT、UA、eGFR、LVEF、NT-proBNP治療前后差值以及低糖血癥、低血壓和尿路感染比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)兩組均未觀察到電解質(zhì)紊亂的病人。說明小劑量（5 mg）達(dá)格列凈的使用可以降低他汀類藥物所致血糖異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加低血壓、低糖血癥、尿路感染和電解質(zhì)紊亂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)加重心臟、肝臟及腎臟負(fù)擔(dān)。但小劑量達(dá)格列凈減少他汀類藥物所致血糖異常發(fā)生的機(jī)制仍不明確，其可能機(jī)制為達(dá)格列凈本身降糖作用使胰島細(xì)胞得到休息及增加胰島素敏感性，從而改善病人胰島β細(xì)胞功能，進(jìn)而減少他汀類藥物所致血糖異常的發(fā)生。達(dá)格列凈也可能是通過促使胰島β細(xì)胞增生及降低胰島素抵抗，對胰島起到保護(hù)作用［6］?？赡苁且陨蠁蝹€(gè)因素或多個(gè)因素綜合作用，使血糖異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。

綜上所述，小劑量達(dá)格列凈的應(yīng)用可以降低他汀類藥物所致血糖異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加低血壓、低糖血癥、尿路感染、電解質(zhì)紊亂等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)加重心臟、肝臟及腎臟負(fù)擔(dān)，但其具體機(jī)制尚不明確，需要更多相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討。本研究隨訪的例數(shù)相對較少，隨訪時(shí)間相對較短，后期我們會(huì)增加入組人數(shù)和隨訪量，延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步提高結(jié)論的可信性。

［參考文獻(xiàn)］

［1］中國心血管健康與疾病報(bào)告編寫組. 中國心血管健康與疾病報(bào)告2020概要［J］. 中國循環(huán)雜志， 2021，36（6）：521-545.

［2］CLIMENT E， BENAIGES D， PEDRO-BOTET J. Statin treatment and increased diabetes risk. Possible mechanisms［J］. Clínica e Investigación En Arteriosclerosis （English Edition）， 2019，31（5）：228-232.

［3］COLLINS R， REITH C， EMBERSON J， et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy［J］. Lancet （London， England）， 2016，388（10059）：2532-2561.

［4］CARMENA R， BETTERIDGE D J. Diabetogenic action of statins： mechanisms［J］. Current Atherosclerosis Reports， 2019，21（6）：23.

［5］諸駿仁，高潤霖，趙水平，等. 中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）［J］. 中國循環(huán)雜志， 2016，31（10）：937-953.

［6］KANETO H， OBATA A， KIMURA T， et al. Beneficial effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for preservation of pancreatic β-cell function and reduction of insulin resistance［J］. Journal of Diabetes， 2017，9（3）：219-225.

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］. 中華糖尿病雜志，2021，13（4）：315-409.

［8］YANDRAPALLI S， MALIK A， GUBER K， et al. Statins and the potential for higher diabetes mellitus risk［J］. Expert Review of Clinical Pharmacology， 2019，12（9）：825-830.

［9］PONZIANI M C， KARAMOUZIS I， MELE C， et al. Baseline glucose homeostasis predicts the new onset of diabetes during statin therapy： a retrospective study in real life［J］. Hormones （Athens， Greece）， 2017，16（4）：396-404.

［10］PEREGO C， DA DALT L， PIRILLO A， et al. Cholesterol metabolism， pancreatic β-cell function and diabetes［J］. Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease， 2019，1865（9）：2149-2156.

［11］ALMEIDA S O， BUDOFF M. Effect of statins on atherosclerotic plaque［J］. Trends in Cardiovascular Medicine， 2019，29（8）：451-455.

［12］BYRNE P， CULLINAN J， SMITH S M. Statins for primary prevention of cardiovascular disease［J］. BMJ （Clinical Research Ed）， 2019，367：l5674.

［13］MAKI K C， DIWADKAR-NAVSARIWALA V， KRAMER M W. Statin use and risk for type 2 diabetes： what clinicians should know［J］. Postgraduate Medicine， 2018，130（2）：166-172.

［14］PASEBAN M， BUTLER A E， SAHEBKAR A. Mechanisms of statin-induced new-onset diabetes［J］. Journal of Cellular Physiology， 2019，234（8）：12551-12561.

［15］馮燕，王慶法，趙世華，等. 初診2型糖尿病血清維生素D和AGEs變化及意義［J］. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2017，53（6）：644-648.

［16］SARPARANTA J， GARCA-MACIA M， SINGH R. Auto-

phagy and mitochondria in obesity and type 2 diabetes［J］. Current Diabetes Reviews， 2017，13（4）：352-369.

［17］GALICIA-GARCIA U， JEBARI S， LARREA-SEBAL A， et al. Statin treatment-induced development of type 2 diabetes： from clinical evidence to mechanistic insights［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2020，21（13）：4725.

［18］HANDELSMAN Y. Rationale for the early use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes［J］. Advances in Therapy， 2019，36（10）：2567-2586.

［19］GUPTA M， RAO S， MANEK G， et al. The role of dapagliflozin in the management of heart failure： an update on the emerging evidence［J］. Therapeutics and Clinical Risk Management， 2021，17：823-830.

［20］SCHEEN A J. Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus［J］. Nature Reviews Endocrinology， 2020，16（10）：556-577.

［21］SINGH A K， UNNIKRISHNAN A G， ZARGAR A H， et al. Evidence-based consensus on positioning of SGLT2i in type 2 diabetes mellitus in indians［J］. Diabetes Therapy， 2019，10（2）：393-428.

［22］TENTOLOURIS A， VLACHAKIS P， TZERAVINI E， et al. SGLT2 inhibitors： a review of their antidiabetic and cardioprotective effects［J］. International Journal of Environmental Research and Public Health， 2019，16（16）：2965.

［23］CAI X L， YANG W J， GAO X Y， et al. The association between the dosage of SGLT2 inhibitor and weight reduction in type 2 diabetes patients： a meta-analysis［J］. Obesity （Silver Spring， Md）， 2018，26（1）：70-80.

［24］LI C G， ZHANG J， XUE M， et al. SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart［J］. Cardiovascular Diabetology， 2019，18（1）：15.

（本文編輯 馬偉平）