趙海瑞 劉愛珍 陶利娜

1鄭州市惠濟(jì)區(qū)人民醫(yī)院婦科,鄭州 450044 2鄭州市婦幼保健院婦科,鄭州 450012

宮頸炎好發(fā)于育齡期婦女,發(fā)病因素復(fù)雜,而人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是其誘因之一[1]。宮頸感染HPV致使宿主細(xì)胞被破壞,促進(jìn)感染性病變發(fā)生,并增加腫瘤性病變風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而并非全部HPV感染性宮頸炎均可能惡化成宮頸癌,畢竟HPV感染有自限性,若機(jī)體持續(xù)存在其他高危因素,則惡化可能性較大。因此,建議HPV感染性宮頸炎患者盡早治療。干擾素是其常用治療藥物,該藥具有廣譜抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用,通過結(jié)合靶細(xì)胞表面的干擾素受體,誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白,并阻止病毒蛋白質(zhì)的合成,抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[3]。干擾素單獨(dú)使用短期療效尚可,隨著用藥時(shí)間延長易產(chǎn)生耐藥性,而停藥又增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),遠(yuǎn)期療效欠佳。保婦康栓由莪術(shù)油、冰片組成,能行氣破瘀、生肌止痛[4]。雖然保婦康栓并非針對病毒的特效藥物,但多項(xiàng)研究[5-6]表明,保婦康栓可有效清除HPV,促進(jìn)HPV感染轉(zhuǎn)陰?；诖?本研究采用隨機(jī)對照研究,探討保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎的有效性及安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月—2022年6月鄭州市惠濟(jì)區(qū)人民醫(yī)院及鄭州市婦幼保健院收治的129例HPV感染性宮頸炎患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分成3組,每組43例。A組年齡24～55歲,平均年齡(38.02±6.98)歲;病程3個(gè)月～5年,平均病程(3.21±0.82)年;HPV類型:低危型12例,高危型31例。B組年齡23～54歲,平均年齡(38.44±7.21)歲;病程4個(gè)月～6年,平均病程(3.42±0.86)年;HPV類型:低危型14例,高危型29例。C組年齡22～55歲,平均年齡(37.96±7.48)歲;病程5個(gè)月～5年,平均病程(3.36±0.78)年;HPV類型:低危型13例,高危型30例。3組年齡、病程、HPV類型分布等資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)鄭州市惠濟(jì)區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號:20190019)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為宮頸炎且HPV陽性;②有性生活史;③年齡>18歲;④溝通能力正常;⑤自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并滴蟲性陰道炎等其它婦科生殖系統(tǒng)疾病;②重要臟器功能障礙;③處于妊娠期或哺乳期;④對保婦康栓、干擾素存在治療禁忌;⑤患精神疾病;⑥確診宮頸癌,或癌前病變。

1.3 治療方法

A組給予保婦康栓(海南碧凱藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z46020058)治療:睡前清潔外陰、會陰后用藥,1粒/次,2天1次,嚴(yán)格按說明書用藥,將其放至宮頸附近。

B組給予重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司,國藥準(zhǔn)字S20050075)治療:睡前清潔外陰、會陰,采用婦科專用推進(jìn)器(一次性用)將藥物推至宮頸,平臥0.5 h,1 g/次,2天1次。

C組給予保婦康栓聯(lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療,保婦康栓、干擾素隔日1次交替使用,具體用法用量分別同前所述。

3組均治療12周。于月經(jīng)干凈后3 d開始用藥,且經(jīng)期均不用藥。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效評估標(biāo)準(zhǔn)如下,①痊愈:病灶已不可見,且陰道分泌物正常,HPV陰性;②顯效:病灶面積縮小>50%,陰道分泌物顯著改善,且HPV陰性;③有效:病灶面積縮小30%～50%,陰道分泌物改善;④無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?[(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

HPV病毒載量和轉(zhuǎn)陰率:治療前、治療12周后,選擇在月經(jīng)干凈2 d后,以宮頸拭子取宮頸移行帶上皮細(xì)胞進(jìn)行液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(liquid-based cytologic test,LCT),比較各組治療后HPV病毒載量及轉(zhuǎn)陰情況。

Th1、Th2細(xì)胞比例以及Th1/Th2轉(zhuǎn)錄因子:治療前、治療12周后,采用流式細(xì)胞儀(美國貝克曼庫爾特Navios)測定外周血Th1、Th2細(xì)胞比例;同時(shí)采集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞,采用Real time-PCR測定T-bet mRNA、GATA-3 mRNA水平。

LCT檢查結(jié)果:治療前、治療12周后均實(shí)施LCT檢查(避開月經(jīng)期,取樣前3 d內(nèi)不可沖洗陰道且前1 d無性行為),宮頸口鱗柱交界區(qū)樣本均統(tǒng)一使用宮頸刷采集。依據(jù)TBS分類法可分為LCT正常(即未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞)、炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變、上皮細(xì)胞異常改變,其中上皮細(xì)胞異常改變又包括不能明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)及低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL)等。比較各組治療前后LCT正常率。

不良反應(yīng):觀察并記錄3組有無發(fā)生白帶異常、陰道瘙癢、陰道燒灼、發(fā)熱、惡心/嘔吐等不良反應(yīng),計(jì)算并比較各組不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組臨床總有效率比較

與A組、B組相比較,C組臨床總有效率明顯升高(P均<0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床總有效率比較(n=43,例,%)

2.2 3組HPV病毒載量和轉(zhuǎn)陰率比較

與治療前相比,3組治療后HPV病毒載量均降低(P均<0.05),且C組顯著低于A組、B組(P均<0.05)。見表2。此外,C組的HPV轉(zhuǎn)陰率(90.70%,39/43)高于A組(67.44%,29/43)和B組(69.77%,30/43)(P均<0.05)。

表2 3組患者HPV病毒載量比較

2.3 3組Th1、Th2細(xì)胞比例及轉(zhuǎn)錄因子比較

與治療前相比,3組治療后Th1細(xì)胞比例、T-bet mRNA均升高(P均<0.05),且C組明顯高于A組與B組(P均<0.05);3組治療后Th2細(xì)胞比例、GATA-3 mRNA均降低(P均<0.05),且C組明顯低于A組與B組(P均<0.05)。見表3。

表3 3組患者Th1、Th2細(xì)胞比例以及Th1/Th2轉(zhuǎn)錄因子比較

2.4 3組LCT正常率結(jié)果比較

與治療前相比,3組治療后LCT正常率均升高(P均<0.05),且C組明顯高于A組及B組(P均<0.05)。見表4。

表4 3組患者LCT正常率結(jié)果比較(n=43,例,%)

2.5 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

A組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.95%,B組為16.28%,C組為9.30%,組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較(n=43,例,%)

3 討論

HPV感染性宮頸炎目前仍缺乏特效療法,干擾素、保婦康栓是常用治療藥物[7-8]。干擾素可直接抑制HPV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能以強(qiáng)化對HPV的殺傷效應(yīng),并抑制惡性細(xì)胞增殖,改善陰道環(huán)境,控制病情進(jìn)展[9]。保婦康栓能行氣破瘀、生肌止痛,其重要組成之一——“莪術(shù)油”能抗菌、抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫;另一重要組成——“冰片”能清熱消腫,且具有較強(qiáng)揮發(fā)性,能促使藥物均勻分布至宮頸表面和陰道壁進(jìn)而發(fā)揮療效[10]。

本研究在聯(lián)合給藥的同時(shí),還設(shè)置保婦康栓、干擾素單獨(dú)治療組進(jìn)行對照研究,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組總有效率高于單獨(dú)治療組;表明保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎療效顯著。可見,兩藥治療HPV感染性宮頸炎能夠產(chǎn)生正向協(xié)同效應(yīng)。此外,保婦康栓聯(lián)合干擾素治療可降低患者HPV病毒載量,并提高HPV轉(zhuǎn)陰率。分析原因可能是:干擾素為陰道局部用藥,能有效控制HPV病毒復(fù)制;保婦康栓為中成藥,其有效成分莪術(shù)油、冰片均能發(fā)揮殺菌、抗病毒作用,還可行氣活血、止痛消積,與干擾素聯(lián)用,能增強(qiáng)對HPV的殺傷效果。

輔助性T細(xì)胞包括Th1(促進(jìn)免疫應(yīng)答)、Th2(抑制Th1細(xì)胞功能且可促進(jìn)體液免疫應(yīng)答)亞群[11]。正常生理狀態(tài)下,Th1、Th2亞群相對平衡,以維系機(jī)體免疫平衡。而宮頸HPV感染者存在Th1/Th2失衡,具體為:Th1功能減弱,Th2功能增強(qiáng),使得機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài);免疫力低下則很難有效清除HPV[12]。根據(jù)Th1、Th2細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子T-bet、GATA-3的表達(dá)強(qiáng)弱能客觀判斷Th1、Th2細(xì)胞因子水平[13]。結(jié)合本研究結(jié)果,提示保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎可通過上調(diào)T-bet表達(dá)、下調(diào)GATA-3表達(dá),以促進(jìn)Th1/Th2平衡,提高細(xì)胞免疫功能。這可能是因?yàn)?干擾素能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,還能強(qiáng)化多種免疫細(xì)胞活性;而保婦康栓中的“莪術(shù)油”同樣能促進(jìn)免疫反應(yīng),加速炎癥組織修復(fù)。

LCT在宮頸癌篩查中能100%檢出宮頸癌細(xì)胞,對癌前病變的早期發(fā)現(xiàn)有積極意義,故多用于宮頸疾病診斷[14]。本研究中,治療后3組的LCT正常率均高于治療前,且聯(lián)合組高于其他單獨(dú)用藥組。該項(xiàng)結(jié)果提示,保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎可改善LCT檢查結(jié)果。猜測原因可能是:干擾素能阻止HPV復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、減少宮頸分泌物;而保婦康栓中的“莪術(shù)油”同時(shí)具備抗腫瘤、殺菌、抗HPV等多重藥理活性[15];兩藥聯(lián)合能更有效地控制病情進(jìn)展,并較保婦康栓、干擾素單獨(dú)治療能更高效地預(yù)防腫瘤性病變的發(fā)生。安全性方面3組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎安全性尚可,未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,保婦康栓聯(lián)合干擾素治療HPV感染性宮頸炎療效安全可靠,可降低HPV病毒載量并提高轉(zhuǎn)陰率,改善細(xì)胞免疫功能及LCT結(jié)果,且未增加不良反應(yīng)。但本研究僅限于本地兩家醫(yī)院且例數(shù)有限,可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚,后續(xù)還將繼續(xù)完善相關(guān)臨床對照試驗(yàn),以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。