孫麗燕 周子鈞 劉敏茵 高天旸

[摘要] 輔助生殖技術的廣泛應用使異位妊娠成為體外受精-胚胎移植的嚴重并發(fā)癥之一，給育齡期女性生命安全帶來巨大威脅。據報道，接受體外受精-胚胎移植治療者異位妊娠發(fā)生率高于自然受孕者。目前，其的致病原因和發(fā)病機制尚不明確，有學者認為可能與移植胚胎類型、移植胚胎因素、子宮內膜厚度、輸卵管等因素密切相關。本文對輔助生殖技術下輸卵管妊娠發(fā)生的危險因素最新研究進展進行綜述，旨在為臨床上預防和降低異位妊娠的發(fā)生提供指導。

[關鍵詞] 異位妊娠；輔助生殖技術；危險因素；胚胎移植；子宮內膜

[中圖分類號] R711? ? [文獻標識碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.032

近年來，輔助生殖技術（assisted reproductivetechnology，ART）的廣泛應用解決了部分不孕癥患者的生育難題。與此同時， 異位妊娠（ ectopicpregnancy，EP）也成為體外受精-胚胎移植常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率逐步升高。EP 是指孕卵在子宮體腔以外的部位著床發(fā)育[1]。據報道，接受ART 治療者EP 發(fā)生率較自然受孕者高出3 倍[2]。目前，接受ART 治療者EP 的發(fā)生機制尚未明確，可能與激素環(huán)境、輸卵管因素、子宮內膜情況以及胚胎因素等有關。本文對ART 下輸卵管妊娠發(fā)生的危險因素最新研究進展進行綜述，旨在為臨床預防和減少EP 的發(fā)生提供理論依據。

1 子宮內膜厚度與EP 的關系

正常的子宮內膜是保證孕卵成功著床的生理條件之一，子宮內膜厚度是臨床上用于評價子宮內膜容受性的指標之一。胚胎轉移到子宮內膜是更接近于子宮基底動脈，相比胚胎被暴露宮內在氧環(huán)境中，缺氧環(huán)境中的輸卵管更適合于胚胎發(fā)育和植入，所以宮外孕更有可能發(fā)生[3]。既往研究顯示，移植日子宮內膜厚度<7.5mm 時，EP 發(fā)生率較高；移植日子宮內膜厚度>7.5mm 時，EP 發(fā)生率較低[4-5]。移植日子宮內膜較薄患者在接受ART 治療后，其EP 發(fā)生風險顯著增加，可能與子宮內膜蠕動波或子宮內膜容受性異常有關。楊蘊潔等[6]通過評估ART 后正常妊娠和發(fā)生EP 兩組患者在人絨毛膜促性腺激素日子宮內膜厚度來推測EP 可能的潛在病因，結果顯示子宮內膜厚度每增加5mm，其EP 發(fā)生風險降低0.496倍。Liu 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜厚度每增加1mm，EP 發(fā)生率下降15%。Rombauts 等[7]研究表明，子宮內膜厚度的增加導致胎盤前置的風險增加，可能是因為子宮內膜厚度影響其子宮內膜蠕動波的方向性。臨床上，子宮內膜厚度可能是子宮內膜容受性和子宮收縮性的潛在量化指標，在適宜的子宮內膜狀態(tài)下移植胚胎可顯著提高ART 的成功率。

2 移植胚胎因素與EP 的關系

2.1 移植胚胎的數(shù)目

移植胚胎數(shù)目可能是接受ART 治療者EP 發(fā)生的潛在危險因素。Trindade 等[8]進行了一項為期20年的研究發(fā)現(xiàn)，移植兩個及以上數(shù)目胚胎比單胚胎移植發(fā)生EP 的風險高出2.2 倍。在鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心進行的回顧性分層分析顯示，EP 組中雙胚胎移植的發(fā)生率高于宮內妊娠組，表明EP 與移植胚胎的數(shù)量顯著相關[4]，可能與多個胚胎移植使宮腔環(huán)境相對擁擠有關。在試管嬰兒治療中，目前選擇性單胚胎或單囊胚移植成為發(fā)展方向，不僅可減少EP 的發(fā)生，還能降低雙胎或多胎妊娠給孕婦帶來風險。在進行單胚胎移植前，應對患者的年齡、身體健康以及胚胎質量進行綜合評估，以確定是否可行。

2.2 移植胚胎的質量

ART 治療中，移植高質量胚胎可降低EP 的發(fā)生率[9-10]。近期研究表明，在冷凍胚胎移植（frozenembryo transfer，F(xiàn)ET）中，移植囊胚可減少EP 的發(fā)生，胚胎因素在EP 的發(fā)生中扮演了重要角色[11]。將研究限定在FET 中，可有效控制體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）過程中卵巢受到過度刺激，引起激素變化。囊胚培養(yǎng)過程有利于篩選出植入潛能高的胚胎，減少EP 發(fā)生，提高胚胎子宮內著床率。

2.3 移植胚胎與子宮內膜“種植窗”

胚胎能否著床成功主要取決于胚胎與子宮內膜的發(fā)育是否同步。在自然受孕過程中，受精卵種植__入子宮腔內膜通常發(fā)生在受精后的5～7d，表明囊胚移植過程更加接近生理階段，子宮內膜和胚胎的發(fā)育更加趨于同步，縮短了胚胎著床的時間間隔，胚胎“游走”至輸卵管的概率降低[12-14]。據報道，黃體期子宮收縮波的方向主要是子宮頸向子宮底，其頻率和幅度在人絨毛膜促性腺激素觸發(fā)后的第6 天左右逐漸減弱，可能是囊胚移植時間處于黃體晚期，子宮收縮力幾乎為零，子宮松弛可能有助于胚胎植入，異位著床可能性較低[15-16]。囊胚具有更高的整體植入潛力和更短的植入前時間，與子宮內膜“種植窗”同步，因此，對于高?；颊?，選擇單個囊胚移植似乎是一種更合理的方式。

3 輸卵管因素與EP 的關系

3.1 輸卵管性不孕

輸卵管的病理性改變是患者接受ART 治療后EP 發(fā)生的獨立危險因素。與其他因素相比，輸卵管性不孕癥患者更易發(fā)生EP。有研究報道，輸卵管性不孕患者在接受ART 治療后，其發(fā)生EP 的風險是其他因素不孕患者的2 倍左右[4]。2020 年，Jin 等[15]、Anzhel 等[16]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在ART 患者中按是否輸卵管不孕分層的周期中發(fā)生EP 的概率不等，輸卵管不孕因素是EP 發(fā)生的危險因素。在ART 治療中，雖然將胚胎直接植入人子宮腔中，但胚胎著床的時間是在第3～5 天。在此過程中，胚胎有機會“游走”于輸卵管等位置，胚胎從輸卵管“返回”到子宮腔，從根本上依賴于輸卵管纖毛跳動、平滑肌收縮和輸卵管分泌物流動間協(xié)調良好的相互作用。越來越多的證據表明，輸卵管微環(huán)境的改變，如性類固醇激素、前列腺素、一氧化氮等因素的變化，可能會延遲纖毛活性，引起平滑肌無力，胚胎無法按時移動至宮腔，這種滯留為輸卵管EP 的發(fā)生提供可能[17]。因此，對于輸卵管已有嚴重病變的患者，應在ART 治療前進行輸卵管切除或結扎，最大程度降低胚胎移植后游走誤入輸卵管的概率。

3.2 既往EP 病史

Weigert 等[18]調查了既往有無EP 病史女性接受ART 治療后的妊娠結局，結果顯示既往有EP 病史的患者再次發(fā)生EP 的風險增加10 倍以上，可能與患者前期發(fā)生EP 后，輸卵管功能受到一定程度的損傷有關。Irani 等[19]對有EP 病史患者接受不同治療方法的EP 復發(fā)率進行比較，結果顯示保守治療組與手術治療組EP 再次發(fā)生的風險差異無統(tǒng)計學意義，但既往已患EP 的次數(shù)會增加EP 的復發(fā)率。因此，對于該類患者，EP 復發(fā)的風險不是選擇患側輸卵管切除治療的原因。Tan 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，接受保守治療有EP 病史的患者，其EP 復發(fā)的風險高于接受輸卵管切除術的患者，且與既往EP 發(fā)生頻率無關。

4 胚胎移植方案與EP 的關系

在接受ART 治療的患者中，F(xiàn)ET 的EP 發(fā)生率較IVF-ET 顯著降低。Huang 等[9]進行了一項回顧性研究，對15 042 例行IVF-ET 患者和12 255 例行FET患者中EP 發(fā)生病例數(shù)進行了分析，結果顯示，新鮮胚胎移植組每次臨床妊娠的EP 發(fā)生率為4.62%，凍融胚胎移植組每次臨床妊娠的EP 發(fā)生率為2.22%，差異有統(tǒng)計學意義，因兩種胚胎移植方案的促排卵藥物不同，提示對卵巢刺激不同可能是引起宮外孕發(fā)生率不同的原因之一。IVF-ET 患者的子宮內膜在排卵后和黃體早期表現(xiàn)出過早的分泌期變化，隨后在黃體中期出現(xiàn)大量不同步的腺體和基質分化[4]。研究認為，促排卵藥物的使用改變了機體的內分泌水平，使子宮內膜在黃體期發(fā)生較大改變，影響胚胎正常著床，促進胚胎游走進入輸卵管等位置。2022年的一項大型回顧性研究證明，F(xiàn)ET 周期EP 發(fā)生率略低于新鮮移植周期，但無顯著差異，其中3808 例接受新鮮ET 周期的患者中，比促性腺激素釋放激素拮抗劑方案組相比，長激動劑方案組的EP 發(fā)生風險更低[21]，隨著生殖醫(yī)學全冷凍政策的發(fā)展，冷凍胚胎移植是否能降低EP 的發(fā)生率一直存在爭議。

在FET 中，大部分患者使用自然周期方案，使用該方案的患者體內激素水平更接近正常生理狀態(tài)，更有利于胚胎在子宮內著床[9，22]。在IVF-ET 中，需要使用促排卵藥物，機體處于高雌激素狀態(tài)，可能會加速子宮的收縮頻率或改變子宮的收縮方向，將宮腔內的胚胎“擠壓”進入輸卵管。高雌激素又會引起輸卵管蠕動減弱，阻礙進入輸卵管中的胚胎“遷移”回宮腔內，導致輸卵管妊娠[23]。隨著全冷凍技術在生殖醫(yī)學中的應用，F(xiàn)ET 是否可降低EP 發(fā)生率仍有爭論。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ET 組EP 的發(fā)生率可能僅相對于新鮮ET 組稍低，可能是因為該研究群體中的部分患者移植的周期被取消[20，24]。在臨床應用中，針對病情復雜的患者，選擇PET 有助于調整患者自身機體機能至更接近自然妊娠的生理狀態(tài)，增加接受ART 治療后受孕成功的可能性。胚胎移植方案的選擇是否直接影響EP 的發(fā)生，還有待深入研究。

綜上所述，隨著體外受精-胚胎移植技術的不斷發(fā)展和成熟，ART 治療給越來越多的不孕癥患者帶來福音。

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（收稿日期：2022–09–18）

（修回日期：2023–03–02）