馬修遠 宋允軒 郝恩魁

[摘要] 目的 建立一個慢性心力衰竭長期生存率列線圖預測模型。方法 納入山東省千佛山醫(yī)院共235 例慢性心力衰竭患者臨床數(shù)據(jù)，采用LASSO 回歸、多因素COX 回歸分析后得出影響慢性心力衰竭長期生存率的獨立預測因子，構建列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index）、校準曲線和時間依賴性受試者工作特征曲線評估列線圖模型的預測能力。結果LASSO 回歸篩共選出7 個與慢性心力衰竭長期生存率相關的獨立預測因子，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細胞分布寬度、血尿酸、血尿素氮，并構建了列線圖預測模型、進行模型的內(nèi)部驗證。訓練集、驗證集C-index 分別為0.782、0.791，1 年、5 年、10 年生存率的曲線下面積分別為0.813、0.843、0.876，校準曲線表現(xiàn)出良好的一致性。結論 通過本次研究，建立了一個能夠相對準確預測慢性心力衰竭長期生存率的列線圖模型，對臨床醫(yī)生判斷慢性心力衰竭患者預后有一定的指導意義。

[關鍵詞] 慢性心力衰竭；長期生存率；列線圖模型

[中圖分類號] R514.6? ?[文獻標識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.016

心力衰竭（heart failure，HF）是心臟結構或功能異常導致的心臟射血能力下降，從而形成的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力等[1]，它具有死亡率高、預后差等特點，目前亞洲人群心力衰竭患病率為1.0%～1.3%[2]，而據(jù)調查統(tǒng)計，由于人口老齡化的加劇，自2012 至2030 年，心力衰竭患病率預計將較前增加46%[3]。由于病因復雜，心力衰竭患者10 年生存率僅34.9%，重癥患者甚至更低[4]。慢性心力衰竭患者的長期生存率關系到個人用藥管理、家庭生活、社會經(jīng)濟等一系列問題。迄今為止，已有許多學者對慢性心力衰竭的預后行了預測模型的構建[5]，但回顧既往研究，仍缺少對于慢性心力衰竭長期生存率的可靠預測。列線圖模型是一種結合多因素回歸分析，構建對臨床結局能夠進行可靠預測的工具，已在心血管病領域得到廣泛應用[6]。本研究通過長期跟蹤隨訪，旨在建立一個能夠準確評估慢性心力衰竭長期生存率的列線圖預測模型，實現(xiàn)可視化評估，為臨床醫(yī)生判斷患者預后提供參考工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集山東省千佛山醫(yī)院2006 至2009 年共285例首次因慢性心力衰竭急性加重住院患者臨床數(shù)據(jù)。納入標準：①具有慢性心力衰竭急性發(fā)作的癥狀（如胸悶、呼吸困難等）和體征（如雙下肢水腫、肺部濕性啰音等）；②年齡40～80 歲；③可配合完成治療，配合血液學檢查，在經(jīng)治療后疾病初步穩(wěn)定的1 周內(nèi)配合超聲心動圖檢查；④診斷為缺血性心肌病或擴張性心肌病。排除標準：①合并急性心肌梗死；②合并酒精性心肌??；③合并風濕性心臟病；④合并病毒性心肌炎；⑤合并圍產(chǎn)期心肌病；⑥合并感染性心內(nèi)膜炎。因此，本研究根據(jù)納入及排除標準，最終共納入235 例患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

通過文獻回顧，本研究共納入34 個潛在的臨床危險因素。包括患者的超聲心動圖參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolicdimension ， LVEDD ）、左房內(nèi)徑（ left atriumdimension，LAD）、左室射血分數(shù)（left ventricularejection fraction，LVEF）、室間隔厚度（interventricularseptum，IVS）、肺動脈收縮壓（pulmonary arterysystolic pressure，PASP）、二尖瓣反流（mitralregurgitation ， MR ）、三尖瓣反流（ tricuspidregurgitation，TR）、胸腔積液、心包積液。血液指標：血清肌酐（creatinine，Cr）、血清尿酸（uricacid，UA）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、三酰甘油（ triglyceride ， TG ）、總膽固醇（ totalcholesterol ， TC ）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、血鈣、血鉀、血磷濃度。心電圖指標：QRS 波時限、QTc 間期；一般特征：性別、年齡、平均心率、平均收縮壓、平均舒張壓；既往史：糖尿病、高血壓、慢性胃炎、吸煙史、飲酒史。

1.3 隨訪

每3 個月進行1 次電話隨訪，要求患者至少每年來山東省千佛山醫(yī)院門診復診1 次。隨訪至2022 年11 月1 日，失訪率控制在15%以下，隨訪終點為全因死亡，記錄總生存期（overall survival，OS）。

1.4 預測模型的建立與驗證

將納入本研究的慢性心力衰竭患者按照7∶3 的比例隨機拆分為訓練集（n=165）與驗證集（n=70）。在訓練集中，采用LASSO 回歸初步篩選出與慢性心力衰竭長期生存率有關的危險因素。LASSO 回歸算法使用L1 范數(shù)進行收縮懲罰，對一些對于因變量貢獻不大的變量系數(shù)進行罰分矯正，將一些不太重要的變量系數(shù)壓縮為0，保留重要變量的系數(shù)>0[7]，解決共線性問題，避免過擬合。將篩選后的危險因素納入多因素COX 回歸方法，采用后退法整合影響慢性心力衰竭總生存期的獨立影響因子，建立列線圖預測模型。使用Bootstrap（自展法）有放回重復抽樣1000 次對模型進行內(nèi)部驗證，采用0.5～1.0的一致性指數(shù)（C-index）和時間依賴性受試者工作特征（ time dependent receiver operatingcharacteristic，tdROC）曲線評估列線圖模型對慢性心力衰竭總生存期的預測能力， 通過Kaplan-Meier 法擬合并繪制校準曲線來測試該模型1 年、5 年、10 年慢性心力衰竭預測與實際總生存期的一致性。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用EpiData 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)臨床界值，將所納入連續(xù)變量全部轉換為二分類變量與等級變量（二尖瓣反流、三尖瓣反流均劃分為4 組別，0 組：無反流；1 組：反流束面積/左心房面積<19%；2 組：20%≤反流束面積/左心房面積≤40%；3 組：反流束面積/左心房面積≥41%），以頻數(shù)和百分比表示。所有數(shù)據(jù)的分析及模型的建立、驗證均使用SPSS 26.0 及R 4.1.3 軟件進行。R 4.1.3 軟件應用到的程序包有“survival”“rms”“foreign”“glmnet”“Matrix”“plyr”“MASS”“survivalROC”等，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例特征

本研究共納入235 例慢性心力衰竭患者，平均年齡71 歲，42～80 歲。其中男136 例，占57.9%，女99 例，占42.1%。1 年、5 年、10 年生存率分別為77.0%、43.0%、21.3%。拆分后數(shù)據(jù)集基線圖特征見表1。

2.2 危險因素的選擇

將34 個潛在危險因素納入LASSO 回歸后，可見各個危險因素對于因變量的貢獻度不同，系數(shù)壓縮為0 時，log（λ）取值不同，見圖1A。使用10倍交叉驗證后，log（λ）取最優(yōu)值時，lambda.1se為0.0395，此時LASSO 回歸篩選變量個數(shù)最優(yōu)，共篩選出7 個危險因素，見圖1B。7 個危險因素在LASSO 隊列中均有非零系數(shù)，分別為年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮。多因素COX 回歸分析：將訓練集中年齡、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流、紅細胞分布寬度、血清尿酸、血尿素氮共7 個變量納入多因素COX 回歸分析，結果見表2?？梢娊?jīng)LASSO 回歸篩選出的7個變量均為影響慢性心力衰竭OS 的獨立預測因子且均為危險因素。

2.3 列線圖模型的構建

將多因素COX 回歸分析所得影響慢性心力衰竭總生存期的7 個獨立預測因子均納入列線圖模型的構建，見圖2。將每個自變量賦以不同分值，對照對應的總分坐標軸，各個分值相加后可以得出總分，根據(jù)總分對應的1 年、5 年、10 年生存率坐標軸，可得預測慢性心力衰竭1 年、5 年、10 年的生存率。

2.4 測試列線圖模型的準確性

該模型訓練集、驗證集C-index 分別為0.782、0.791（P<0.05），表明該模型對于慢性心力衰竭總生存期有很好的預測作用，分別繪制1 年、5 年、10年校準曲線后，可見該模型預測值與實際值有較好的準確度，見圖3。進一步繪制tdROC 曲線評估模型的區(qū)分度與準確性，見圖4。訓練集1 年、5 年、10 年ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為0.813、0.843、0.876，驗證集分別為0.829、0.848、0.885，可見該模型擁有較好的區(qū)分度與準確性。

3 討論

慢性心力衰竭病因復雜，影響慢性心力衰竭預后及長期生存率的危險因素有很多。本研究共得到7個影響慢性心力衰竭OS 的獨立預測因子。研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60 歲的慢性心力衰竭患者發(fā)生全因死亡的概率為<60 歲患者的2.2 倍（HR=2.20，95%CI：1.41～3.42，P<0.001）。有研究表明，心力衰竭的發(fā)病率及死亡率均隨年齡增長而增加[8]，而年齡不僅與心力衰竭的病情進展息息相關，更與心力衰竭合并癥（如高血壓、糖尿病等）的發(fā)生密切相關。據(jù)另一項研究表明，即使在有效控制這些合并癥后，年齡的增長仍與心力衰竭的不良預后相關[9]。左室舒張末期內(nèi)徑是評估慢性心力衰竭心臟結構與功能變化的重要指標，本研究發(fā)現(xiàn)LVEDD≥60mm 的慢性心力衰竭患者發(fā)生不良結局的風險是LVEDD<60mm 患者的2.73 倍（HR=2.73，95%CI：1.94～3.85，P<0.001），與先前的研究結果一致，LVEDD 增大不僅預示著心臟收縮與舒張功能不全、心室重構的發(fā)生，更與心力衰竭的不良預后密切相關[10]。本研究證實二尖瓣反流、三尖瓣反流均與心力衰竭預后獨立相關，且隨著反流面積的增加，心力衰竭患者生存率進行性下降。與Cork 等[11]的研究結果一致。Li 等[12]在動物試驗中進一步探究其機制后，發(fā)現(xiàn)二尖瓣反流一定程度上加劇了心肌細胞肌節(jié)的破壞與心臟偏心性重構的形成，并最終導致心力衰竭生存率下降。三尖瓣反流的定量評估不僅是慢性心力衰竭獨立預測因子，其常與二尖瓣反流并存于約30%的心力衰竭患者中，并與心力衰竭全因死亡率增高有關[13-14]。

紅細胞分布寬度反映了外周紅細胞大小異質性，已被發(fā)現(xiàn)與心力衰竭預后密切相關[15]。Huang等[16]進行的一項研究顯示，心力衰竭人群中，RDW每增加1%，全因死亡風險增加1.1 倍。本研究發(fā)現(xiàn)RDW>14.6%的慢性心力衰竭患者全因死亡率為≤14.6%慢性心力衰竭患者的1.59 倍（HR=1.59，95%CI：1.15～2.2，P=0.005）。本研究另一項結果顯示血尿素氮升高（>8.3mmol/L）與心力衰竭不良預后相關（HR=2.33，95%CI：1.72～3.15，P<0.001），與Jujo 等[17]的研究結果一致，可能與血尿素氮升高后損傷內(nèi)皮細胞，促進其釋放組織因子有關。高尿酸血癥在慢性心力衰竭人群中很常見，研究證明，血清尿酸升高為慢性心力衰竭發(fā)生不良結局的獨立預測因子[18-19]。本研究也證實血清尿酸升高的慢性心力衰竭患者全因死亡風險明顯高于血清尿酸正常者（HR=1.74，95%CI：1.24～2.44，P=0.001）。

超聲心動圖作為評估心臟結構與功能的重要檢查，其通過超聲短波觀察心臟瓣膜功能、房室形態(tài)、室壁厚度等，可以判斷心臟及各血管的血流分布。近些年來，已被廣泛應用于心血管疾病的識別和診斷[20]。在本次研究構建的列線圖模型中，左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣反流、三尖瓣反流均為超聲心動圖參數(shù)，也證明超聲檢查能夠更加直觀地反映心臟的血流動力學及形態(tài)結構變化，及時判斷心力衰竭患者的病情進展。

綜上，列線圖模型是一種可量化的臨床評分工具，其結合了可視化、個體化、方便簡易等優(yōu)點，能夠為臨床醫(yī)生提供可靠、準確的臨床結局發(fā)生風險。本研究通過LASSO 回歸篩選、多因素COX 回歸分析進一步整合后，利用7 個危險因素建立了一個能夠預測慢性心力衰竭長期生存率的列線圖模型，通過內(nèi)部驗證證實模型具有較好的預測準確度與一致性，對臨床醫(yī)生評估慢性心力衰竭人群病情進展、實現(xiàn)個體化管理有一定指導意義。

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（收稿日期：2022–01–16）

（修回日期：2023–02–19）