何夢鈺 丁穎 蘇梅 蔣雄斌 陳雪松

SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體參與調(diào)控多種基因轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮抑癌基因作用,其多個(gè)亞基高頻突變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),SMARCA4亞基突變?yōu)樽畛Ｒ婎愋蚚1]。SMARCA4基因位于19號染色體短臂,編碼BGR1蛋白,在非小細(xì)胞肺癌中突變率約6%[2]。2021年WHO才將SMARCA4/BGR1缺失型非小細(xì)胞肺癌(SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-dNSCLC)列入胸部實(shí)體腫瘤新類型。該類型腫瘤臨床侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、預(yù)后差。本文回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例SMARCA4-dNSCLC患者臨床資料,并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),對該病的臨床、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行探討。

臨床資料

患者,男性,59歲,吸煙40年,60支/天,因“左側(cè)胸痛10天”于2021年10月入住呼吸科病房。入院后查腫瘤標(biāo)志物示:NSE 52.88ng/mL。行胸部+上腹部增強(qiáng)CT示左肺門占位伴左肺下葉不張;縱隔及左肺門、腹膜后淋巴結(jié)腫大;左側(cè)腎上腺區(qū)占位;右腎上腺結(jié)節(jié),轉(zhuǎn)移瘤可能;肝臟多發(fā)小囊腫,部分轉(zhuǎn)移灶待排;肝右葉前緣稍高密度影,考慮轉(zhuǎn)移灶(圖1A-B)。支氣管鏡檢查示:左下葉背段及基底段新生物堵塞管腔,表面壞死,于左下葉背段活檢,余無異常(圖1C)。病理HE染色提示惡性腫瘤(圖1D-E)。病理免疫組化示:CK-pan(+),CK-L(+),Vimentin(部分+),CK7(-),Napsin A(-),TTF-1 (-),CK5/6(-),P40(-),Syn(部分+),CgA(-),CD56 (-),Ki67(約70%+);結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化,診斷為低分化癌。完善全基因組二代測序(Next-generation sequencing,NGS)提示SMARCA4 c.2974-1G>C,未檢測到EGFR、ALK、ROS 1等常見驅(qū)動(dòng)基因突變。病理標(biāo)本采用SMARCA4基因計(jì)數(shù)探針FISH檢測(圖1F):計(jì)數(shù)20個(gè)腫瘤細(xì)胞,SMARCA4/CN37比值約為0.5,SMARCA4平均拷貝數(shù)約為1.40,CN37平均拷貝數(shù)約為2.80,提示SMARCA4基因缺失。結(jié)合病理常規(guī)、免疫組化、FISH及NGS結(jié)果,診斷為SMARCA4-dNSCLC?；颊呒覍僖蠡禺?dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,隨訪3個(gè)月后死亡。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

SMARCA4-dNSCLC患者以男性吸煙者多見,常表現(xiàn)為呼吸困難、疼痛、上腔靜脈癥狀、體重減輕等癥狀[3]。影像學(xué)上腫瘤表現(xiàn)為邊界不清的浸潤性縱隔腫塊,壓迫相鄰結(jié)構(gòu),易累積血管及胸膜。骨、淋巴結(jié)、腎上腺和腦是常見的轉(zhuǎn)移部位。

SMARCA4-dNSCLC病理形態(tài)多樣,腫瘤細(xì)胞較大呈上皮樣,分化程度低,需與大細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、NUT癌、黑色素瘤等相鑒別。免疫組化常需組合多種標(biāo)志物:(1)實(shí)體性肺腺癌及鱗癌標(biāo)志物,如:TTF-1、Napsin A、p40、p63等陰性表達(dá)。(2)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,如Syn陰性表達(dá)或弱表達(dá)。(3)間皮特異度標(biāo)志物,如CK5/6、calretnin等陰性表達(dá)。(4)上皮標(biāo)志物如CK7細(xì)胞膜和胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性[4-5]。此外,需與SMARCA4缺失型原發(fā)性胸部肉瘤(SMARCA4-deficient thoracic sarcoma,SMARCA4-DTS)相鑒別,二者在常見發(fā)生部位有所不同,SMARCA4-DTS常發(fā)生于縱隔、肺門或肺組織,SMARCA4-dNSCLC常發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)。本例患者初次組織病理及免疫組化僅提示低分癌并未明確分型,完善NGS檢測后提示SMARCA4基因內(nèi)含子突變導(dǎo)致mRNA 剪切異常,提示SMARCA4蛋白功能缺失,表達(dá)缺如可能,為臨床明確診斷提供線索,進(jìn)一步完善FISH檢測從而明確診斷。目前NGS檢測已發(fā)現(xiàn)SMARCA4基因突變包括錯(cuò)義突變、剪接突變、無義突變等類型,其中只有發(fā)生無義突變或框內(nèi)缺失的雙等位基因突變才會(huì)引起B(yǎng)RG1蛋白缺失[6]。對于用傳統(tǒng)病理免疫組化無法明確診斷的病例,采用全基因組NGS檢測能為臨床提供思路,避免造成誤診及漏診。

圖1 A-B:胸部CT示左肺門占位伴左肺下葉不張(肺窗)及(縱隔窗);C:支氣管鏡檢查示左下葉背段及基底段新生物堵塞管腔; D-E:肺穿刺病理(HE染色,D ×100,E ×400);F:SMARCA4基因計(jì)數(shù)探針FISH檢測(×400)

SMARCA4-dNSCLC的治療仍較棘手,化療、單獨(dú)手術(shù)或聯(lián)合化療、放療等多種方案療效均不顯著。一項(xiàng)美國麻省總院的回顧性分析顯示,16名SMARCA4-dNSCLC患者分別接受一線含鉑雙藥化療或化療+免疫治療后中位生存期(median progression-free survival,PFS)分別為38天和35天,療效及預(yù)后顯著差于其他NSCLC[7]。Ito等報(bào)道了1例SMARCA4缺陷型胸部未分化癌患者,雖行姑息性放療但患者仍全身情況迅速惡化死亡[8]。提示此類型腫瘤從傳統(tǒng)放化療中獲益有限。SMARCA4-dNSCLC缺乏EGFR、ALK等常見驅(qū)動(dòng)基因突變,新型信號途徑相關(guān)靶點(diǎn)藥物有待探索。

隨著腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展,SMARCA4缺失型腫瘤的治療也獲得了新手段。研究發(fā)現(xiàn)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)能改善SMARCA4突變肺部腫瘤患者預(yù)后[9]。分別有個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn):納武利尤單抗作為四線方案治療晚期高腫瘤突變負(fù)荷的SMARCA4-dNSCLC患者獲得部分緩解(partial remission,PR),疾病控制時(shí)間超過14個(gè)月[10]。帕博利珠單抗能有效延長1例全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的PD-L1高表達(dá)的SMARCA4-DTS患者生存時(shí)間[11]。3例SMARCA4-DTS患者接受了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑 (ABCP) 的一線治療方案,PFS均超過6個(gè)月,甚至超過1年[12]。因而,ICIs對SMARCA4缺失型腫瘤的治療值得進(jìn)一步嘗試,需結(jié)合患者免疫標(biāo)志物表達(dá)水平制定個(gè)體化方案。

SMARCA4-dNSCLC好發(fā)于男性吸煙患者,臨床侵襲性強(qiáng),確診困難,確診有賴于組織病理學(xué)、免疫組化及基因檢測等;目前暫無標(biāo)準(zhǔn)治療策略,免疫治療及新型分子通路靶點(diǎn)可能使患者獲益,但總體預(yù)后差。