牛建明 趙晨茜 張旭宇 趙 薇 許雪林 李潤浦

(保定市第二中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科,河北省保定市 072750)

原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。早期肺癌多無明顯癥狀,且缺乏有效的檢查手段,多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見的病理類型,占所有肺癌的85%。NSCLC腫瘤主要侵犯的部位為氣管、隆突、主支氣管及中間段支氣管,晚期常合并中心氣道狹窄,導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭和阻塞性肺炎,甚至窒息死亡[2],造成患者預(yù)后不良。

光動力療法是一種藥械聯(lián)合技術(shù)治療方案,具有靶向性強、侵入性小、療效高、毒副作用輕等優(yōu)勢,對于晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者,該介入療法能夠重新開放氣道,有效緩解患者呼吸困難癥狀,改善其生活質(zhì)量[3],目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是一種新型的紫杉醇制劑,與傳統(tǒng)的紫杉醇制劑相比,不僅增強了對腫瘤細胞的殺傷能力,同時減少了毒副反應(yīng)且提高了安全性,現(xiàn)已廣泛用于晚期肺癌等實體瘤的化療[4]。研究發(fā)現(xiàn),注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療晚期NSCLC的效果較好,較普通的注射用紫杉醇能更好地延緩疾病進展,且安全性較高[5]。本研究采用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者,觀察其近期療效、治療安全性及預(yù)后,為NSCLC致中心氣道狹窄的臨床治療提供更多的選擇方案?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年5月保定市第二中心醫(yī)院收治的60例晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者作為研究對象。納入標準:(1)滿足晚期NSCLC[6]及中心氣道狹窄[7]的診斷標準;(2)年齡35～75歲;(3)既往無放化療等抗腫瘤治療史;(4)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分[8]為0～2分;(5)預(yù)計生存時間>3個月;(6)無認知及意識障礙;(7)患者及家屬知情同意。排除標準:(1)合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者;(2)伴有無法控制的胸腔積液者;(3)依從性差,不愿接受定期隨訪者;(4)合并心肝腎等重要臟器功能不全者。按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組,各30例。其中觀察組男性19例,女性11例;年齡39～75(57.5±7.2)歲;病理類型:鱗癌17例,腺癌9例,大細胞癌4例;臨床分期[9]:Ⅲ期8例,Ⅳ期22例;氣道狹窄部位:中央氣道Ⅰ～Ⅳ區(qū)7例,中央氣道Ⅴ～Ⅷ區(qū)23例。對照組男性17例,女性13例;年齡40～75(58.3±6.7)歲;病理類型:鱗癌16例,腺癌11例,大細胞癌3例;臨床分期:Ⅲ期7例,Ⅳ期23例;氣道狹窄部位:中央氣道Ⅰ～Ⅳ區(qū)9例,中央氣道Ⅴ～Ⅷ區(qū)21例。兩組上述基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)保定市第二中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法 (1)對照組采用光動力療法治療。①術(shù)前準備。使用血卟啉注射液(喜泊分,重慶邁東生物制藥有限公司,規(guī)格為5 mL ∶25 mg,產(chǎn)品批號:20171106、20181205、20200107)行過敏試驗,即取喜泊分原液在前臂皮膚做皮膚劃痕試驗,若無紅腫硬結(jié),則按2～3 mg/kg劑量加入250 mL生理鹽水中,均勻混合后避光靜滴,給藥時間約60 min。②激光照射方法。注射光敏劑(喜泊分)后48～72 h行纖維支氣管鏡(以下簡稱纖支鏡,OLYMPUS公司,型號:BF-1T60)檢查,確定光照部位,再于纖支鏡引導(dǎo)下將半導(dǎo)體激光光動力治療機(深圳市雷邁科技有限公司,型號:PDT630-A)的柱形激光治療光纖(波長為630 nm)越過病變部位。激光照射參數(shù):治療區(qū)功率密度為100 mV/cm2,照射時間為15～20 min,總能量密度為150～200 J/cm2;照射時光纖盡量處于腔道正中,光纖中心照射范圍覆蓋在氣道最狹窄段上下各2 cm內(nèi)。術(shù)中經(jīng)纖支鏡吸痰、灌洗、鉗夾壞死物,監(jiān)測患者生命體征,術(shù)畢拔出光纖,退出纖支鏡。③術(shù)后處理。術(shù)后觀察患者生命體征,術(shù)后1周內(nèi)給予止咳、祛痰等對癥治療,并適當使用抗生素、地塞米松預(yù)防感染和水腫,術(shù)后1～2周內(nèi)根據(jù)患者病情,采用纖支鏡吸痰、灌洗、鉗夾壞死物。術(shù)后繼續(xù)避光1個月,病房里用厚窗簾遮光,患者避免將眼和皮膚暴露于室內(nèi)強聚焦光和日光下,戴黑色太陽眼鏡。 (2)觀察組在光動力療法治療后(方法同對照組)第3天采用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司,規(guī)格為100 mg/瓶,產(chǎn)品批號:B04171103、B04181209、B04191203)化療,每次用量為130 mg/m2,靜脈滴注,分別于第1 天、第8 天給藥,每次給藥時間應(yīng)>30 min,以21 d為1個化療周期。對照組治療后42 d、觀察組治療2個化療周期后(均簡稱治療后)評價兩組抗腫瘤療效及以下觀察指標。

1.3 療效判定 治療后按照實體瘤療效評價標準[10]評價兩組近期療效。完全緩解:治療后所有目標病灶消失;部分緩解:治療后基線病灶長徑總和縮小≥30%;病變穩(wěn)定:治療后基線病灶長徑總和縮小但未達部分緩解,或有增加但不及病變進展;病變進展:治療后基線病灶長徑總和增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+病變穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標 (1)氣道狹窄情況:治療前后采用纖支鏡下標尺測量患者氣道狹窄段最小直徑,計算氣道狹窄程度。氣道狹窄程度=氣道狹窄段最小直徑/正常氣道管徑×100%。(2)生存質(zhì)量:治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-30-Item Core Instrument,EORTC QLQ-C30)[11]評估兩組生存質(zhì)量狀況,該調(diào)查問卷共有30個項目,包含軀體功能(5個項目)、認知功能(2個項目)、社會功能(2個項目)、角色功能(2個項目)和情感功能(4個項目)5個功能子量表,疼痛(2個項目)、疲乏(3個項目)和惡心嘔吐(2個項目)3個癥狀子量表,呼吸困難、食欲喪失、腹瀉、失眠、便秘和經(jīng)濟困難6個單項測量項目,以及1個整體生存質(zhì)量量表(2個項目),所有子量表及單項測量項目總分范圍均為0～100分。其中功能子量表得分越高則對應(yīng)的功能越好,癥狀子量表及單項測量項目的分數(shù)越高則對應(yīng)的癥狀越明顯,整體生存質(zhì)量量表評分越高則整體生存質(zhì)量越好。(3)肺功能:治療前后采用FGC-A+型肺功能測試儀(安徽電子科學(xué)研究所)檢測每例患者的肺功能,包括用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、最大自主通氣量。(4)安全性評價:記錄兩組光動力治療的不良反應(yīng)及觀察組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療毒副反應(yīng)按美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標準[12]進行評估,分為1～5級。1級為輕度,無癥狀或輕度癥狀,僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn),無須治療;2級為中度,有最小的、局部的或非侵入性治療指征,年齡相關(guān)工具性日常生活活動受限;3級為重度或重要醫(yī)學(xué)意義,但不會立即危及生命,住院治療或延長住院時間指征,致殘,自理性日常生活活動受限;4級為危及生命,需緊急治療;5級為死亡。(5)遠期生存情況:所有患者自治療開始后,每個月以電話或門診方式對其進行追蹤隨訪,調(diào)查其生存情況,末次隨訪時間為2021年6月1日,記錄每例患者的終點事件,包括無進展生存期和總生存期。無進展生存期為治療開始至首次病變進展或任何原因死亡或末次隨訪的時間。總生存期為治療開始至任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,比較采用χ2檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,同組治療前后比較采用配對t檢驗。生存情況的比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療后,觀察組客觀緩解率為40.0%,高于對照組的16.7%(χ2=4.022,P=0.045);觀察組疾病控制率為76.6%,高于對照組的50.0%(χ2=4.593,P=0.032)。見表1。

表1 兩組臨床療效的比較(n)

2.2 治療前后兩組患者氣道狹窄情況的比較 治療前,兩組氣道狹窄段最小直徑、氣道狹窄程度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組氣道狹窄段最小直徑均大于治療前、氣道狹窄程度均小于治療前,且觀察組上述指標均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者氣道狹窄情況的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較 治療前,兩組患者EORTC QLQ-C30中的各子量表和單項測量項目評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者EORTC QLQ-C30中的軀體功能、整體生存質(zhì)量評分均高于治療前,疼痛、呼吸困難評分均低于治療前,且觀察組上述指標評分均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。兩組治療前后組內(nèi)及同期組間其余子量表和單項測量項目的評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較(x±s,分)

2.4 治療前后兩組患者肺功能的比較 治療前,兩組用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、最大自主通氣量比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、最大自主通氣量均較治療前升高,且觀察組上述指標均高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者肺功能的比較(x±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.5.1 光動力療法不良反應(yīng):所有患者治療后48 h內(nèi)均有不同程度的氣管、支氣管黏膜水腫。此外,觀察組和對照組患者在光動力療法治療過程中分別有3例和2例患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀,經(jīng)纖支鏡及時將壞死物清理后均緩解;光動力療法治療后72 h內(nèi),觀察組和對照組分別有2例和1例患者出現(xiàn)低熱,經(jīng)退熱、抗感染等對癥治療后體溫均恢復(fù)正常;光動力療法治療后1個月內(nèi),觀察組和對照組分別有2例和3例患者出現(xiàn)局部皮膚紅斑、瘙癢,經(jīng)抗組胺藥物及激素治療3 d后均緩解。所有患者在治療及隨訪期間均未出現(xiàn)肝腎功能損害、光敏劑過敏、出血、腫瘤組織誤吸、氣道穿孔、治療相關(guān)死亡等嚴重不良事件。

2.5.2 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療毒副反應(yīng):觀察組治療2個化療周期內(nèi),主要血液學(xué)毒副反應(yīng)為白細胞減少(46.7%)和中性粒細胞減少(36.7%),但多為1～2級,患者可耐受,僅發(fā)生2例3級白細胞減少和1例3級中性粒細胞減少。主要非血液學(xué)毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(46.7%)、脫發(fā)(43.3%)、乏力(33.3%)、周圍神經(jīng)毒性(23.3%),但均為1～2級,患者可耐受。30例患者均無3～4級不良反應(yīng)發(fā)生,治療期間均未出現(xiàn)因毒副反應(yīng)而中斷治療的情況,均未出現(xiàn)過敏反應(yīng),且無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生?？傮w而言,患者的不良反應(yīng)可控制,整體耐受性良好。見表5。

表5 觀察組患者注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況[n=30,n(%)]

2.6 兩組生存情況的比較 60例患者均無失訪,隨訪率為100%,隨訪時長5～36個月。觀察組和對照組的中位無進展生存期分別為5.4個月(95%CI:3.54,7.16)、4.0個月(95%CI:3.37,6.02),組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.683,P=0.031)。觀察組和對照組的中位總生存期分別為13.5個月(95%CI:9.98,19.43)、10.4個月(95%CI:9.39,14.05),組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.059,P=0.040)。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn),光動力療法除了能通過產(chǎn)生活性氧殺傷腫瘤細胞或誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,還可能通過誘發(fā)腫瘤病變組織血管內(nèi)血栓形成,增加血管活性物質(zhì)釋放,以減少腫瘤病變組織的血供,使其缺血、缺氧,最終導(dǎo)致組織變性、壞死;光動力療法還能通過增強腫瘤細胞免疫原性來激發(fā)較強烈的免疫反應(yīng),幫助機體免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞并將其清除[13]。目前,光動力療法在肺癌治療中已廣泛應(yīng)用,其可作為姑息性治療手段應(yīng)用于晚期肺癌患者,在控制癥狀、重新開放氣道及改善患者生存質(zhì)量等方面具有重要意義[14]。本研究采用光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者,結(jié)果顯示,治療后患者的氣道狹窄情況及EORTC QLQ-C30中軀體功能、疼痛、呼吸困難、整體生存質(zhì)量評分和肺功能指標均較治療前顯著改善,提示采取光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄能獲得較好的療效。光動力療法的主要不良反應(yīng)為光敏反應(yīng),光敏劑注入患者體內(nèi)后需要30 d左右才能排出體外,故本研究均要求患者光動力療法治療后繼續(xù)嚴格避光1個月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者不良反應(yīng)相對輕微,均可耐受,且經(jīng)對癥處理后癥狀很快消失,表明光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者的安全性高。

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是一種在傳統(tǒng)的紫杉醇基礎(chǔ)上添加人血白蛋白為載體的新型化療藥物,其特殊的結(jié)構(gòu)使其能夠通過內(nèi)源性白蛋白通路而與腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白結(jié)合,從而增加紫杉醇在腫瘤局部組織中的濃度,增強了紫杉醇對腫瘤細胞的靶向殺傷作用,同時本品無需蓖麻油作為助溶劑,降低了傳統(tǒng)的紫杉醇常見毒性反應(yīng)的發(fā)生風險,提高了用藥安全性及患者的可耐受程度。楊科等[15]應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)單藥治療63例一線治療失敗的晚期NSCLC患者,結(jié)果顯示其客觀緩解率達23.81%,較多西他賽和培美曲塞單藥二線治療的客觀緩解率(<10%)明顯升高;其中位無進展生存期和中位總生存期分別為3.9個月(95%CI:3.1,5.2)、9.3個月(95%CI:7.8,10.4),較多西他賽和培美曲塞單藥二線治療明顯延長;主要的2級以上不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細胞減少、外周神經(jīng)毒性和脫發(fā),總體毒副作用可耐受。此外,Kotake等[16]應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)單藥治療35例一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者,結(jié)果顯示其客觀緩解率和疾病控制率可達到31.4%與74.3%,中位無進展生存期和中位總生存期分別為3.6個月與11.4個月,整體的毒副反應(yīng)可耐受。以上研究說明注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的抗實體瘤療效較好,且毒副作用小,耐受性好。

綜合治療是肺癌臨床治療的重要策略,光動力療法聯(lián)合手術(shù)、放療、化療、抗血管生成藥物等,除可明顯緩解癥狀外,還能顯著改善遠期生存情況。研究發(fā)現(xiàn)[17],光動力療法與紫杉醇化療在直接殺傷人類癌細胞、促進人類癌細胞凋亡等方面具有顯著的協(xié)同效應(yīng)。Kimura等[18]應(yīng)用光動力療法聯(lián)合化療治療12例晚期NSCLC合并氣道狹窄患者,結(jié)果顯示,所有患者的呼吸困難癥狀和生活質(zhì)量均有改善,且患者氣道狹窄程度顯著降低,阻塞性肺炎的發(fā)生風險也明顯降低。El-Hussein等[19]聯(lián)合化療和光動力療法治療肺癌患者,發(fā)現(xiàn)二者可以協(xié)同增強抑癌作用,顯著提高抗腫瘤效果,且安全性高。以上研究結(jié)果表明光動力療法聯(lián)合化療是一種安全且有效的治療方案。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與光動力療法在治療晚期NSCLC上有一定優(yōu)勢,但目前尚缺乏二者聯(lián)合治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄的近期療效、安全性及對遠期生存狀態(tài)的影響的相關(guān)研究。為此,本研究將注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與光動力療法聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者的臨床治療中。結(jié)果顯示,治療后,觀察組的客觀緩解率、疾病控制率(分別為40.0%、76.6%)均高于對照組(分別為16.7%、50.0%),氣道狹窄程度較同期對照組減輕,肺功能及EORTC QLQ-C30中的軀體功能、疼痛、呼吸困難和整體生存質(zhì)量評分優(yōu)于同期對照組,且中位無進展生存期和中位總生存期均較對照組延長(均P<0.05)。這提示采用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者的近、遠期療效均優(yōu)于單用光動力治療,另外也可說明注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與光動力療法在晚期NSCLC致中心氣道狹窄治療中有協(xié)同效應(yīng),但二者如何起到協(xié)同作用尚有待進一步研究。從安全性角度分析,觀察組除了出現(xiàn)可控的光動力療法相關(guān)不良反應(yīng)外,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)、乏力,但多為1～2級,患者耐受性較好,這說明晚期NSCLC致中心氣道狹窄患者對注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合光動力療法治療的整體耐受性良好。

綜上所述,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合光動力療法治療晚期NSCLC致中心氣道狹窄的總體療效確切,能有效解除患者氣道狹窄,改善肺通氣功能,提高生存質(zhì)量,并可使患者在遠期生存方面獲益,且患者耐受性好。