周沫

【摘要】 目的：研究探討不同劑量伊伐布雷定治療病毒性心肌炎患兒的臨床效果。方法：選取2021年6月-2022年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的141例病毒性心肌炎患兒，隨機分為對照組、低劑量組、高劑量組，各47例。對照組以常規(guī)治療干預(yù)，高、低劑量組在對照組基礎(chǔ)上給予5、2.5 mg伊伐布雷定治療。比較三組患兒的臨床療效、心功能指標、冠狀動脈血流指標、血清炎癥因子水平、治療安全性。結(jié)果：高劑量組總有效率為95.74%，高于低劑量組的82.98%和對照組的63.83%（P<0.05）。治療后，高劑量組左室射血分數(shù)（LVEF）、每搏量（SV）均高于低劑量組和對照組，且低劑量組均高于對照組；左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、QT間期離散度（QTd）均低于低劑量組和對照組，且低劑量組均低于對照組（P<0.05）。治療后，高劑量組舒張期峰流速（DPV）、收縮期峰流速（SPV）、搏動指數(shù)（PI）均高于低劑量組和對照組，且低劑量組均高于對照組；阻力指數(shù)（RI）低于低劑量組和對照組，且低劑量組低于對照組（P<0.05）。治療后，高劑量組細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）、微小RNA208a（miR-208a）、β淀粉樣前體蛋白（β-APP）水平均低于低劑量組和對照組，且低劑量組均低于對照組（P<0.05）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：伊伐布雷定治療病毒性心肌炎患兒的效果顯著，能夠改善患兒的心功能，增加冠狀動脈血流，抑制心肌損傷因子表達水平，且較大劑量伊伐布雷定能夠獲得更好的治療效果，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 病毒性心肌炎 伊伐布雷定 心功能 冠狀動脈血流 心肌損傷因子

Analysis of the Effect of Different Doses of Ivabradine in the Treatment of Viral Myocarditis in Children/ZHOU Mo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-066

[Abstract] Objective： To study the clinical efficacy of different doses of Ivabradine in the treatment of children with viral myocarditis. Method： A total of 141 children with viral myocarditis admitted to Jiamusi Central Hospital from June 2021 to January 2022 were selected， they were randomly divided into control group， low-dose group and high-dose group， with 47 cases in each group. The control group was treated with conventional treatment， and the high-dose group and low-dose group were treated with 5 and 2.5 mg Ivabradine on the basis of the control group. The clinical efficacy， cardiac function indexes， coronary blood flow indexes， serum inflammatory factor levels and treatment safety of the three groups were compared. Result： The total effective rate of the high dose group was 95.74%， which was higher than 82.98% of the low-dose group and 63.83% of the control group （P<0.05）. After treatment， left ventricular ejection fraction （LVEF） and stroke volume （SV） in high-dose group were higher than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were higher than those in control group; left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and QT interval dispersion degree （QTd） in high-dose group were lower than those in low-dose group and control group， those in the low-dose group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， diastolic peak velocity （DPV）， systolic peak velocity （SPV） and pulsation index （PI） in high-dose group were higher than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were higher than those in control group; the resistance index （RI） in high-dose group was lower than that in low-dose group and control group， that in the low-dose group was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of extracellular regulatory protein kinase 1/2 （ERK1/2）， microRNA-208a （miR-208a） and β-amyloid precursor protein （β-APP） in high-dose group were lower than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were lower than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Ivabradine is effective in the treatment of children with viral myocarditis， it can improve the heart function， increase coronary blood flow， and inhibit the expression of myocardial injury factors in children， a larger dose of Ivabradine can obtain a better therapeutic effect without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Viral myocarditis Ivabradine Cardiac function Coronary blood flow Myocardial injury factor

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.015

病毒性心肌炎是由于多種病毒感染導(dǎo)致的患兒心肌局部出現(xiàn)的急慢性炎癥性疾病，屬于感染性心肌炎癥疾病[1]?；純河捎诘挚沽Φ拖拢庖咂琳蠘?gòu)建不完善，已經(jīng)成為病毒性心肌炎的最主要發(fā)病人群，患兒在發(fā)病期間常表現(xiàn)為胸悶、胸前區(qū)壓痛、心悸、惡心嘔吐、腹瀉腹痛、肌痛等癥狀，病情嚴重的可出現(xiàn)心力衰竭、猝死等危及患兒生命[2]。因此，病毒性心肌炎的發(fā)病對患兒的生命健康有嚴重的危害，并可影響患兒正常的發(fā)育狀態(tài)，對于病毒性心肌炎的治療研究也引起了臨床的高度關(guān)注[3]。目前，對于病毒性心肌炎尚無特效治療手段，主要是以對抗病毒感染和心肌炎癥的對癥治療為主，雖有一定的治療效果，但對于患兒的心肌損傷和心功能的修復(fù)并無顯著效果[4-5]。鹽酸伊伐布雷定是一種新型的If離子通道抑制劑，既往研究表明該藥對改善心功能和修復(fù)心肌損傷有重要作用，在心力衰竭、心絞痛等心血管疾病的治療中有良好效果[6]。目前，也陸續(xù)有關(guān)于伊伐布雷定用于病毒性心肌炎治療的研究，但對于患兒采用何種劑量的伊伐布雷定治療，尚未在臨床形成統(tǒng)一的共識[7]。為此，本研究以病毒性心肌炎患兒為治療對象，采用伊伐布雷定治療，并探討不同劑量伊伐布雷定對于目標患兒的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月-2022年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的141例病毒性心肌炎患兒。納入標準：（1）經(jīng)診斷確診為病毒性心肌炎，符合文獻[8]《小兒病毒性心肌炎診斷標準》中診斷標準；（2）年齡3～12歲；（3）對伊伐布雷定等治療藥物無禁忌證。排除標準：（1）合并先天性心臟?。唬?）入組本研究前已經(jīng)接受類似治療藥物或治療方案干預(yù)；（3）未嚴格執(zhí)行治療方案；（4）評價指標數(shù)據(jù)統(tǒng)計不完整；（5）自愿退出本研究。將患兒按照隨機數(shù)字表法分為對照組、低劑量組、高劑量組，各47例。本研究研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批通過，患兒家屬對治療方案知情并同意參與。

1.2 方法 對照組以常規(guī)治療干預(yù)，以卡維地洛片（生產(chǎn)廠家：福安藥業(yè)集團寧波天衡制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052427，規(guī)格：12.5 mg）口服，1片/次，1次/d，并以糖皮質(zhì)激素進行抗炎治療，以維生素C、輔酶Q營養(yǎng)心肌，同時患兒進行臥床休息和飲食調(diào)整。高、低劑量組在對照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸伊伐布雷定片（生產(chǎn)廠家：Les Laboratoires Servier Industrie，注冊證號：國藥準字J20160093，規(guī)格：5 mg）口服，高劑量組5 mg/次，低劑量組2.5 mg/次，2次/d?；純阂?周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效比較：療效標準參照文獻[9]《體外膜氧合支持兒科暴發(fā)性心肌炎專家共識》，顯效為治療后患兒的胸悶、胸前區(qū)壓痛、心悸、惡心嘔吐、腹瀉腹痛、肌痛等癥狀完全消退，心功能指標恢復(fù)至正常水平，心肌損傷因子水平顯著降低；有效為治療后患兒的表觀癥狀顯著減輕，心功能指標顯著改善，心肌損傷因子有一定程度降低；無效為治療后患兒的表觀癥狀、心功能指標、心肌損傷因子水平均未改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）心功能指標比較：于患兒治療前后采用DW-PF580型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（湖南博坤科學(xué)儀器設(shè)備公司）對心功能指標包括左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、每搏量（stroke volume， SV）、QT間期離散程度（QT interval dispersion degree， QTd）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD）等進行測量比較。（3）冠狀動脈血流動力學(xué)比較：于患兒治療前后采用DW-T6型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（深圳華俠健康醫(yī)療科技有限公司）對冠狀動脈血流動力學(xué)指標包括舒張期峰流速（diastolic peak velocity， DPV）、收縮期峰流速（systolic peak velocity， SPV）、搏動指數(shù)（pulsatility index， PI）、阻力指數(shù)（resistance index， RI）等進行測量比較。

（4）心肌損傷因子比較：于治療前后采集患兒空腹靜脈血約5 mL，采用AXTD-5型臺式高速醫(yī)用平衡離心機（鹽城市安信實驗儀器公司）進行離心分離，離心參數(shù)：轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑5 cm、離心時間15 min。分離后的血清上清液樣本采用酶免疫法檢測細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）、微小RNA208a（Micro RNA-208A， miR-208a）、β淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein， β-APP）水平，檢測儀器為HM-96A型全自動酶聯(lián)免疫分析儀（山東恒美醫(yī)療設(shè)備公司），試劑盒由合肥萊爾生物技術(shù)公司提供。（5）治療安全性比較：記錄比較三組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性用（x±s）表示，三組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組臨床療效比較 三組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=8.186，P=0.017）。高劑量組總有效率為95.74%，高于低劑量組為82.98%和對照組的63.83%（P<0.05），見表2。

2.3 三組心功能指標比較 治療前，三組LVEF、SV、LVEDD、QTd比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，高劑量組LVEF、SV均高于低劑量組和對照組，LVEDD、QTd均低于低劑量組和對照組；且低劑量組LVEF、SV均高于對照組，LVEDD、QTd均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 三組冠狀動脈血流動力學(xué)比較 治療前，三組DPV、SPV、PI、RI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后高劑量組DPV、SPV、PI均高于低劑量組和對照組，RI均低于低劑量組和對照組，且低劑量組DPV、SPV、PI均高于對照組，RI低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 三組心肌損傷因子水平比較 治療前，三組ERK1/2、miR-208a、β-APP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，高劑量組ERK1/2、miR-208a、β-APP水平均低于低劑量組和對照組，且低劑量組均低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 三組治療安全性比較 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.987，P=0.610），見表6。

3 討論

病毒性心肌炎是病毒侵襲患兒機體致使病毒微生物濃集于患兒的心肌細胞處，使得心肌細胞出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其中感染的病毒包括腺病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒、Echo病毒及巨細胞病毒等。根據(jù)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，患兒由于免疫功能低下及免疫屏障功能不足，加之環(huán)境因素、遺傳因素及外界環(huán)境因素的影響，使得病毒性心肌炎發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，對患兒的危害性進一步增加[10]。目前，對于病毒性心肌炎的常規(guī)治療主要從抗病毒感染和消除心肌細胞的炎癥反應(yīng)狀態(tài)方面著手，具體以抗病毒感染藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物及維生素類營養(yǎng)心肌藥物治療，雖有一定的治療效果，但僅為對癥支持治療，對于患兒的心肌損傷修復(fù)效果欠佳。本研究中對照組以常規(guī)治療干預(yù)，總有效率為63.83%，表明療效仍有可提升的空間。

鹽酸伊伐布雷定是一種新型的If離子通道抑制劑，既往研究表明該藥在心力衰竭、心絞痛等心血管疾病的治療中有良好效果[11]。本研究中給予患兒伊伐布雷定治療，并設(shè)置高、低劑量組進行干預(yù)，結(jié)果顯示總有效率有顯著提升，且隨著劑量的升高治療效果進一步增強，表明伊伐布雷定對于病毒性心肌炎有良好的治療效果，且療效與劑量成正比。這是因為伊伐布雷定是一種全新作用機制的用于心功能改善治療的藥物，是目前唯一基于高選擇性If離子通道抑制劑，在發(fā)揮作用的過程中能夠阻斷竇房結(jié)起搏電流If通道，進而導(dǎo)致連續(xù)動作電位因心臟舒張去極化而增加時間間隔，進而降低心率和降低心肌耗氧量，促進心臟電生理和心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，進而對病毒性心肌炎患兒的心功能有良好的保護作用，并且對房室傳導(dǎo)功能無影響[12]。另外，伊伐布雷定還可降低機體中的磷脂酰肌醇磷酸活性，調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝，從而控制心肌缺血造成的心肌細胞損傷，對缺血心肌細胞有良好的保護作用，改善患兒的心功能[13]。因此，在本研究中患兒以伊伐布雷定治療，心功能指標包括LVEF、SV、LVEDD、QTd得到有效改善，且高劑量組的改善效果更好，可能是因為劑量增加有更強的減慢心率的作用，有效抑制患兒自主神經(jīng)功能過于興奮，減少心功能損傷。

病毒性心肌炎患兒發(fā)病過程中伴隨著冠狀動脈血流動力學(xué)異常改變，使得冠狀動脈血流儲備功能減退，本研究中患兒增加伊伐布雷定治療，高劑量組DPV、SPV、PI均高于低劑量組和對照組，且低劑量組均高于對照組；RI均低于低劑量組和對照組，且低劑量組低于對照組；表明伊伐布雷定治療能夠增加患兒的冠狀動脈血流速度，這是因為伊伐布雷定能夠改善患兒冠狀動脈血管內(nèi)皮功能，抑制血管內(nèi)皮素等炎癥細胞因子的釋放，增強了冠狀動脈血管彈性，在冠狀動脈舒張過程中能夠發(fā)揮擴血管效果，有助于提升患兒冠狀動脈血流速度[14]。病毒性心肌炎患兒病情進展過程中伴隨著多種炎癥因子異常表達，ERK1/2是細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，能參與細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化等調(diào)節(jié)過程，在炎性損傷刺激的作用下，ERK1/2能夠跨膜或啟動胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致心肌細胞的損傷[15]。miR-208a是一種心臟組織中特異性分布的微小RNA，當患兒的心肌細胞受損時會刺激miR-208a的合成與分泌，使得miR-208a表達上調(diào)并從心臟組織中迅速釋放到血液循環(huán)中[16]。β-APP為淀粉樣前體蛋白，是存在于神經(jīng)元突觸后膜的一種膜蛋白，正常機體中處于較低水平，當患兒心肌細胞組織受到缺血缺氧損傷時，會使得血管壁淀粉樣變直接導(dǎo)致血管硬化，引發(fā)β-APP水平的急劇升高[17]。本研究中治療后高劑量組ERK1/2、miR-208a、β-APP水平均低于低劑量組和對照組，且低劑量組均低于對照組，表明伊伐布雷定能夠降低炎癥反應(yīng)對心肌細胞的損傷，主要是因為應(yīng)用伊伐布雷定可通過抗氧化應(yīng)激作用，改善患兒的冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞功能，減少血管內(nèi)皮細胞炎癥介質(zhì)的脫落，降低心肌損傷因子的表達[18]。在治療安全性評估中，三組患兒不良反應(yīng)均處于較低水平，體現(xiàn)了伊伐布雷定對于病毒性心肌炎患兒的良好治療效果。

綜上所述，伊伐布雷定治療病毒性心肌炎患兒的效果顯著，能夠改善患兒的心功能，增加冠狀動脈血流，抑制心肌損傷因子表達水平，且較大劑量伊伐布雷定能夠獲得更好的治療效果，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2022-09-21） （本文編輯：張明瀾）