左和平, 吳佳麗, 梅斌

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 EICU, 安徽 合肥 230601; 2.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲診斷科, 浙江 杭州 310013; 3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科, 安徽 合肥 230022)

膿毒癥是由于宿主對感染產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征,并可能最終發(fā)展為嚴(yán)重的器官功能障礙、膿毒性休克或死亡,每年有超過1 900萬人發(fā)生膿毒癥,約600萬人死亡, 該病具有極高的病死率以及遺留生理功能缺陷,目前仍是醫(yī)院面臨的重大難題、亦是全球性負(fù)擔(dān)［1-3］。膿毒癥的病理生理過程復(fù)雜,其早期識別和干預(yù)對其病理生理的逆轉(zhuǎn)、降低病死率和致殘率至關(guān)重要。目前對于感染所致膿毒癥診斷仍以微生物培養(yǎng)作為金標(biāo)準(zhǔn),但因其耗時長、抗生素的早期使用使血培養(yǎng)的敏感性降低,以血培養(yǎng)作為早期診斷標(biāo)準(zhǔn)存在很大局限性［4］。膿毒癥患者的實驗室指標(biāo)和評分是臨床上較容易獲得指標(biāo),其對患者的診斷和評估仍發(fā)揮著重要的作用,本研究分析不同轉(zhuǎn)歸膿毒癥患者的早期臨床指標(biāo),以評價這些指標(biāo)的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年9月明確診斷膿毒癥患者作為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合膿毒癥和膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］;(2)18～95周歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院24 h內(nèi)死亡或自動出院者;(2)合并終末期惡性腫瘤者或行放化療患者;(3)患有結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急性心肌梗死、急性肝炎等疾病;(4)臨床資料不完整者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號YX2021-132)。

1.2 分組

根據(jù)患者患病后28 d生存情況分為存活組(n=69)和死亡組(n=42);根據(jù)是否發(fā)生休克又分為膿毒癥組(n=58)和膿毒性休克組(n=53),膿毒性休克是指膿毒癥患者出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,且在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓≥65 mmHg、血乳酸水平>2 mmol/L;根據(jù)是否發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)分為膿毒癥合并MODS組(n=51)和膿毒癥未合并MODS組(n=60)。

1.3 觀察指標(biāo)

收集入組患者的一般資料,包括性別、年齡、原發(fā)感染部位、生存時間及疾病轉(zhuǎn)歸。入院24 h內(nèi)對患者進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHEⅡ) 、序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分及入院24 h內(nèi)取血檢測C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血常規(guī)、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、總膽紅素(tota bilirubin,TBIL)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCR)、D-二聚體(D-Dimer)、血纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究最終納入膿毒癥患者111例,其中男59例、女52例,年齡24～93歲、平均(62.96±15.02)歲。根據(jù)原發(fā)感染部位分成肺部感染15例、腹腔感染29例、泌尿系感染19例、中樞感染3例、軟組織感染10例、合并多部位感染35例。以28 d轉(zhuǎn)歸結(jié)果對生存組和死亡組進(jìn)行分析,死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分、血清LDH、BUN、SCR和D-Dimer高于生存組,而FIB低于生存組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 生存組與死亡組臨床資料單因素分析

2.2 膿毒性休克或合并MODS患者臨床資料單因素分析

結(jié)果顯示,膿毒癥無休克與休克組比較、無合并MODS與合并MODS組比較,血清LDH、BUN、SCR、FIB及D-Dimer指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);PCT在是否合并休克組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而CRP在兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 膿毒癥休克組與膿毒癥無休克組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

表3 膿毒癥合并MODS組與膿毒癥未合并MODS組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.3 膿毒癥患者28 d預(yù)后Cox回歸生存分析

以28 d生存狀態(tài)為結(jié)局,將單因素分析存在意義指標(biāo)納入Cox比例風(fēng)險回歸模型,結(jié)果顯示血清LDH的OR值1.001,95%CI(1.001～1.001)、FIB的OR值0.793,95%CI(0.655～0.961),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。提示血清LDH、FIB是膿毒癥患者死亡的危險因素。

表4 膿毒癥患者28 d生存預(yù)后的Cox回歸分析

2.4 膿毒癥患者各指標(biāo)ROC曲線分析

以28 d生存狀態(tài)為結(jié)局繪制ROC曲線,結(jié)果顯示APACHEⅡ評分、SOFA評分及血清LDH對膿毒癥患者28 d預(yù)后的預(yù)測價值較高,AUC分別為0.928、0.904、0.879,高于CRP、PCT、BUN、SCR、FIB及D-Dimer的預(yù)測價值。見表5。

表5 影響膿毒癥患者28 d預(yù)后相關(guān)風(fēng)險因素

2.5 膿毒癥患者危險因素Kaplan-Meier生存曲線

將以上單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)納入危險因素分析,以28 d生存狀態(tài)為結(jié)局、以最佳截斷值分組繪制Kaplan-Meier生存曲線(圖1),高血清LDH、BUN、SCR和D-Dimer患者累計生存時間均顯著縮短(P<0.05);而不同水平FIB患者的累計生存時間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.449,P=0.503)。見表6。

圖1 不同預(yù)后膿毒癥患者的Kaplan-Meier生存曲線

表6 各危險因素Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討論

盡管對膿毒癥的臨床研究已經(jīng)較多,在治療方面也取得重大進(jìn)展,但是膿毒癥仍有近一半的高死亡率［5］,困擾廣大臨床醫(yī)生,早期病情嚴(yán)重程度判斷對治療策具有重要作用。最初膿毒癥被認(rèn)為是過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織和器官損傷,研究者重視炎癥指標(biāo)在膿毒癥患者中的評估作用,Jekarl等［6］指出PCT是膿毒癥獨立危險因素,劉大東等［7］研究中死亡組白細(xì)胞較生存組顯著升高,與病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān),但因炎癥指標(biāo)易受感染病原體類型、年齡、宿主反應(yīng)能力、疾病狀態(tài)等因素影響,年齡較大病情較重者可反應(yīng)不典型［8］,在本研究中雖然死亡組CRP、PCT較生存組高,但在兩組之間卻未見統(tǒng)計學(xué)意義,且AUC分別為0.570和0.563,其預(yù)測價值較低。近些年來APACHEⅡ和SOFA評分系統(tǒng)越來越多用于膿毒癥患者的評估中,Daga等［9］研究指出APACHEⅡ評分可作為膿毒癥早期預(yù)后的獨立預(yù)測因子,當(dāng)評分?jǐn)?shù)值超過22.5預(yù)測死亡率的敏感性和特異性均超過80%,且SOFA評分預(yù)測早期死亡率的AUC為0.971,在本研究死亡組的APACHEⅡ和SOFA評分顯著高于生存組,但不可忽略APACHEⅡ和SOFA評分均包括多個變量且依賴實驗室結(jié)果,是一個耗時且復(fù)雜的項目。

近些年膿毒癥在細(xì)胞免疫、凝血、微循環(huán)、能量代謝和器官功能障礙等方面的病理生理機(jī)制研究倍受關(guān)注,本研究收集膿毒癥患者入院后24 h內(nèi)血液指標(biāo),發(fā)現(xiàn)血清LDH、BUN、SCR、FIB、D-Dimer不僅在死亡與生存組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異,亦在不同嚴(yán)重程度組存在統(tǒng)計學(xué)差異。既往研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體為抵抗應(yīng)激能夠通過葡萄糖代謝重編快速產(chǎn)生能量,即無論機(jī)體是否缺氧,免疫細(xì)胞等可轉(zhuǎn)換葡萄糖原有的能量代謝途徑而增加糖酵解過程,血清LDH作為催化酶將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸參與其中,此過程在膿毒癥中起著關(guān)鍵作用［10-11］,此外研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素、低血壓等創(chuàng)傷下可造成組織受損、細(xì)胞通透性增加或細(xì)胞凋亡,亦可導(dǎo)致血清LDH增加及活性升高［12］,本研究中死亡組血清LDH明顯高于生存組,膿毒性休克或合并MODS者亦明顯升高,經(jīng)統(tǒng)計分析血清LDH對預(yù)后評估具有較高敏感性和特異性,為膿毒癥患者的獨立危險因素,與既往段金旗等［13］和Lu等［14］的研究結(jié)果一致。BUN是人體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物并通過腎臟代謝,內(nèi)毒素及炎癥反應(yīng)不僅可增加機(jī)體對能量需求造成負(fù)氮平衡,同時內(nèi)毒素刺激可致腎臟內(nèi)尿素轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)降低,腎血流量及腎內(nèi)滲透壓下降［15-16］,嚴(yán)重膿毒癥?？沙霈F(xiàn)腎小管壞死至急性腎損傷［17］,同時影響B(tài)UN代謝,出現(xiàn)BUN、SCR水平的升高,增加患者的病死率,在Zhao等［18］的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn),BUN可作為膿毒癥1年總生存率的獨立預(yù)測因子,在范泉等［19］研究中BUN對膿毒癥早期預(yù)后AUC為0.731(95%CI:0.635～0.827),本研究繪制Kaplan-Meier生存曲線亦發(fā)現(xiàn)高BUN、SCR的累計生存時間顯著降低。凝血功能紊亂在膿毒癥疾病的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［20］,早期內(nèi)毒素及炎癥因子促進(jìn)組織因子釋放,激活凝血系統(tǒng)并出現(xiàn)纖溶亢進(jìn),導(dǎo)致纖維蛋白降解產(chǎn)物增多,與本研究死亡組低FIB和高D-Dimer結(jié)果一致,但隨著膿毒癥疾病進(jìn)展凝血及纖溶均可受抑制,出現(xiàn)血液高凝、纖維蛋白未降解至微血栓形成,最終導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血的出現(xiàn)［21］,該過程還需更大樣本及更深入研究進(jìn)行闡述。本研究為單中心回顧性研究,且納入樣本量尚不足,存在一定的局限性,后續(xù)可行多中心前瞻性研究以明確相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測價值,其次未增加遠(yuǎn)期預(yù)后,后續(xù)仍需更大樣本多中心長時間的研究,進(jìn)一步了解在膿毒癥患者中相關(guān)指標(biāo)的臨床價值。

綜上所述,經(jīng)過單因素及多因素分析可知血清LDH、BUN、SCR、FIB、D-Dimer均是膿毒癥預(yù)后不良的危險因素,涉及炎癥反應(yīng)、細(xì)胞代謝、能量等方面,其中血清LDH對膿毒癥預(yù)后具有較高的敏感性及特異性,結(jié)合其他指標(biāo)對疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后具有較高的預(yù)測價值。