田家豪　石悰悰　費素娟

摘要 目的：探究小檗堿對慢性萎縮性胃炎（CAG）的改善作用及其作用機制。方法：將SD大鼠隨機分為對照組、模型組、小檗堿低劑量組、小檗堿中劑量組、小檗堿高劑量組和DUSP19組，每組9只。除對照組外均構(gòu)建CAG模型，小檗堿低、中、高劑量分別灌胃給與25、50、100 mg/kg的小檗堿，DUSP19組灌胃給與100 mg/kg的小檗堿和尾靜脈注射JAK激酶2/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）通路激活劑DUSP19 100 μmol/L。蘇木精-伊紅（HE）染色法檢測病理學變化;蛋白質(zhì)印跡法檢測JAK2/STAT3信號通路及凋亡相關蛋白表達；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清相關因子表達水平;原位末端轉(zhuǎn)移酶標記技術（TUNEL）檢測胃黏膜細胞凋亡。結(jié)果：與模型組比較，小檗堿觀察組磷酸化JAK2（p-JAK2）、磷酸化JAK3（p-JAK3）、胃動素（MTL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、前列腺素E2（PGE2）、內(nèi)皮素（ET）、B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（Bax）、裂解胱天蛋白酶3（Cl-caspase-3）、裂解胱天蛋白酶9（Cl-caspase-9）水平及細胞凋亡率顯著降低（P<0.05），胃泌素（GAS）、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、谷胱甘肽（GSH）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）水平顯著升高（P<0.05）;JAK2/STAT3通路激活劑DUSP19可顯著扭轉(zhuǎn)小檗堿對上述指標的影響（P<0.05），且HE結(jié)果顯示小檗堿可顯著改善CAG大鼠胃組織病理病變。結(jié)論：小檗堿可通過JAK2/STAT3信號通路抑制細胞凋亡和炎癥反應減輕大鼠慢性萎縮性胃炎。

關鍵詞 小檗堿;慢性萎縮性胃炎;JAK2/STAT3信號通路;信號通路;凋亡;炎癥反應;病理病變;大鼠

Berberine Attenuates Chronic Atrophic Gastritis in Rats by Inhibiting Apoptosis and Inflammation

TIAN Jiahao，SHI Congcong，F(xiàn)EI Sujuan

（Department of Gastroenterology，the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000，China）

Abstract Objective：To investigate the ameliorative effect of berberine on chronic atrophic gastritis（CAG） and its mechanism.Methods：SD rats were randomly divided into a control group，a model group，a low-dose berberine group，a medium-dose berberine group，a high-dose berberine group，and a DUSP19 group，with 9 rats in each group.Except the control group，CAG models were constructed.Berberine was given 25，50，and 100 mg/kg by gavage at low，medium，and high doses，respectively.The DUSP19 group was given 100 mg/kg of berberine by gavage and the tail vein was injected with 100 μ mol/L DUSP19，the protein tyrosine kinase 2/cytoplasmic transcription factor 3（JAK2/STAT3） pathway activator.The pathological changes were detected by hematoxylin-eosin（HE） staining.Western blot was used to detect the JAK2/STAT3 signaling pathway and apoptosis-related protein expression.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） was used to detect the expression level of serum-related factors.The apoptosis of gastric mucosa cells was detected by TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling（TUNEL）.Results：As compared with the model group，the levels of phosphorylated protein tyrosine kinase 2（p-JAK2），phosphorylated protein tyrosine kinase 3（p-JAK3），motilin（MTL），and tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin 6（IL-6），and interleukin 1β（IL-1β），prostaglandin E2（PGE2），endothelin（ET），B-lymphoma toma-2 associated X protein（Bax），cystatin 3（Cl caspase-3），and cystatin 9（Cl caspase-9） and the cell apoptosis rate were significantly decreased（P<0.05），while the levels of gastrin（GAS），secretory immunoglobulin A（sIgA），glutathione（GSH），and B-lymphomatoma-2（Bcl-2） were significantly increased（P<0.05）.DUSP19，the activator of JAK2/STAT3 pathway，significantly reversed the effect of berberine on the above indexes（P<0.05），and HE results showed that berberine significantly improved the pathological changes in gastric tissues in rats with CAG.Conclusion：Berberine can alleviate CAG in rats by inhibiting apoptosis and inflammation through the JAK2/STAT3 signaling pathway.

Keywords Berberine; Chronic atrophic gastritis; JAK2/STAT3; Signaling pathway; Apoptosis; Inflammatory reaction; Pathological changes; Rats

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.008

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）是全球各國人類最為常見的一種消化系統(tǒng)疾病，CAG的特點是腸型胃癌的癌前病變，發(fā)病率較高［1］。近年來，CAG的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，而臨床患者的平均年齡卻在下降［2］。當與腸上皮化生、異型增生相關時，癌變風險就會增加，并將導致臨床治療困難［2-3］。因此，迫切需要對CAG進行有效的治療，以抑制CAG的進展，防止其早期向胃癌轉(zhuǎn)變。隨著研究的深入，有報道證實中藥治療CAG具有潛力［4-5］。小檗堿是一種異喹啉類生物堿，主要存在于蕓香科、毛莨科、小檗科等植物中，研究已經(jīng)證實小檗堿具有廣泛的藥用價值，研究表明小檗堿在治療胃炎、腸炎等消化系統(tǒng)疾病上具有顯著的療效和廣闊的應用前景［6-7］。然而小檗堿治療CAG的作用機制仍不十分清楚，多個研究已經(jīng)證實JAK激酶2/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（Janus Kinase 2/SignalTransducer and Activator of Transcription 3，JAK2/STAT3）信號通路在CAG發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，且有研究證實小檗堿可通過調(diào)控JAK2/STAT3通路抑制足細胞凋亡［8-9］，但小檗堿是否可介導JAK2/STAT3信號通路在CAG中是否發(fā)揮作用還未可知。本研究將通過構(gòu)建CAG大鼠動物模型探究小檗堿對CAG的保護作用及其作用機制，為CAG的治療提供新思路。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 選取60只8周齡雄性無特定病原體（Specific Pathogen Free，SPF）級SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，由徐州醫(yī)科大學動物實驗中心提供，生產(chǎn)許可證號為SCXK（蘇）2020-0011，SD大鼠飼養(yǎng)于徐州醫(yī)科大學實驗動物房，使用許可證號：SYXK（蘇）2021-0038，溫度18～26 ℃，相對濕度40%～70%，通風換氣8～12次/h，晝夜12 h，自由進食和飲水。本實驗獲得徐州醫(yī)科大學動物倫理委員會的批準（倫理審批號：202103A411）。

1.1.2 藥物 小檗堿（上海源葉生物科技有限公司，貨號：S30593-5 g，純度：95%）。

1.1.3 試劑與儀器 N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基（1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine，MNNG）（日本東京化成工業(yè)株式會社，日本，批號：M2527）;JAK2/STAT3通路激活劑DUSP19（Sigma公司，美國，批號：20210812）;蘇木精-伊紅染色液（北京索萊寶科技有限公司，貨號：G1120）;JAK2、磷酸化JAK2（Phosphorylated Janus Kinase 2，P-JAK2）、JAK3、磷酸化JAK3（Phosphorylated JAK 3，P-JAK3）、B淋巴細胞瘤-2（B Lymphoma-2，Bcl-2）、B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（Bcl-2 Assaciated X Protein，Bax）、裂解胱天蛋白酶3（Cleaved Caspase-3，Cl-caspase-3）和裂解胱天蛋白酶9（Cleaved Caspase-9，Cl-caspase-9）一抗軍由英國Abcam公司生產(chǎn)，貨號：ab108596、ab32101、ab45141、ab278789、ab32124、ab32503、ab32042、ab202068;山羊抗兔二抗由上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司生產(chǎn)，貨號：7074；酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）試劑盒（上海聯(lián)祖生物科技有限公司，貨號：ml862256，ml058957，ml059055，ml102828，ml037361，ml003136，ml059475，ml003036，ml025101）;TUNEL試劑盒（上海澤葉生物科技有限公司生產(chǎn)，貨號：ZY81026）。酶標儀（Bio-Tek公司，美國，ELx800型）;Western-Blot成像系統(tǒng)購自（BIO-RAD公司，美國，型號：ChemiDoc MP）;倒置顯微鏡（奧林巴斯有限公司，日本，型號：IX73）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 所有大鼠均適應性飼養(yǎng)1周后，隨機選取9只大鼠給與普通飼料進行喂養(yǎng)，并自由飲水作為對照組。其余大鼠均給與MNNG（180 μg/mL）飲水，灌胃給與2%的水楊酸鈉液，以及1 d自由禁食+1 d限食喂養(yǎng)，持續(xù)干預12周以后隨機抽取2只大鼠進行胃組織病理學觀察，胃組織病理學顯示CAG改變即為建模成功［10］。在建模中共死亡3只大鼠。將建模成功的大鼠按照隨機數(shù)字表法分為模型組、小檗堿低劑量組、小檗堿中劑量組、小檗堿高劑量組和DUSP19組，每組9只。

1.2.2 給藥方法 小檗堿低、中、高劑量組大鼠分別灌胃給予25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg的小檗堿，DUSP19組給與100 mg/kg的小檗堿并尾靜脈注射JAK2/STAT3信號通路激活劑DUSP19 100 μmol/L，對照組大鼠灌胃給與等量的生理鹽水。持續(xù)給藥8周后，所有大鼠禁食水24 h后麻醉，股動脈采血后切取胃組織保存。

1.2.3 檢測指標與方法 1）蘇木精-伊紅（Hematoxylin Eosin，HE）染色法檢測胃組織病理學變化。取各組大鼠部分胃組織，使用多聚甲醛進行固定，脫水后用石蠟包埋，并將組織切片切成5 μm的小切片，置于載玻片上然后使用HE染色法進行常規(guī)形態(tài)學觀察。2）蛋白質(zhì)印跡法檢測JAK2/STAT3信號通路及凋亡相關蛋白表達。取胃組織，使用裂解液裂解提取總蛋白，BCA法定量后取適當?shù)鞍讟悠愤M行SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS Polyacrylamide Gel Electrophoresis，SDS-PAGE），轉(zhuǎn)膜后使用5%的脫脂奶粉室溫封閉，120 min后加入稀釋的一抗試劑（1∶1 000），4 ℃冰箱里培養(yǎng)過夜，第2天PBST洗膜后加入二抗培養(yǎng)90 min后洗膜，然后進行ECL法顯色，曝光，使用Image J軟件做灰度值分析。3）酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測相關因子表達水平。收集各組大鼠血液，離心后（3 000×g，10 min），取血清，然后按照酶聯(lián)免疫吸附試驗操作說明檢測相關指標水平：每孔加入100 μL上清液，培養(yǎng)2 h后洗板，然后加入生物素抗體100 μL，室溫培養(yǎng)60 min，洗板后加入三甲氧基苯甲?；═rimethoxybenzoyl，TMB）進行顯色，然后遮光孵育15 min，加入終止液后檢測光密度值，繪制標準曲線計算胃泌素（Gastrin，GAS）、胃動素（Motilin，MTL）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、分泌型免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A，sIgA）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和內(nèi)皮素（Endothelin，ET）含量。4）TUNEL法檢測胃黏膜細胞凋亡情況：使用TUNEL FITC凋亡試劑盒對胃黏膜細胞進行TUNEL染色，使用多聚甲醛進行固定30 min后，磷酸鹽緩沖液（Phosphate-Buffered Saline，PBS）清洗，然后滴加抗地高辛抗體（過氧化物酶標記），30 min后PBS清洗，使用0.05%的DAB試劑染色5 min，清洗后使用甲基綠進行復染，二甲苯脫水后在400倍綠色熒光顯微鏡下觀察細胞凋亡。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗，多組比較用單因素方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 小檗堿對各組大鼠胃組織病理學變化的影響觀察各組大鼠胃組織病理學變化，與對照組比較，模型組大鼠胃組織出現(xiàn)囊性擴張、排列不規(guī)則、炎癥細胞浸潤等現(xiàn)象。經(jīng)小檗堿治療后，上述癥狀均呈劑量依賴性改善，表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤明顯減少，排列規(guī)則。這些結(jié)果提示小檗堿可以減輕CAG大鼠胃組織的組織學損傷。見圖1。

2.2 小檗堿對JAK2/STAT3信號通路的影響 WB檢測各組大鼠胃組織中相關蛋白表達情況。與對照組比較，模型組p-JAK2和p-JAK3蛋白水平均顯著升高（P<0.05）;與模型組比較，小檗堿低、中、高劑量組p-JAK2和p-JAK3蛋白水平均顯著降低（P<0.05）;與小檗堿高劑量組比較，DUSP19組p-JAK2和p-JAK3蛋白水平均明顯升高（P<0.05）。而各組JAK2和JAK3蛋白水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見圖2，表1。

2.3 小檗堿對各組大鼠胃腸激素和血清炎癥介質(zhì)水平表達的影響 與對照組比較，模型組大鼠血清GAS水平顯著降低（P<0.05），而MTL、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著升高（P<0.05）;與模型組比較，小檗堿低、中、高劑量組GAS水平顯著增加（P<0.05），而MTL、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著下降（P<0.05）;與小檗堿高劑量組比較，DUSP19組大鼠血清GAS水平顯著降低（P<0.05），而MTL、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著升高（P<0.05）。見表2。

2.4 小檗堿對各組大鼠胃黏膜保護因子和破壞因子表達水平的影響 與對照組比較，模型組大鼠血清保護因子sIgA和GSH水平均顯著降低（P<0.05），而血清破壞因子PGE2和ET水平均顯著增加（P<0.05）;與模型組比較，小檗堿低、中、高劑量組sIgA、GSH水平顯著升高（P<0.05），而PGE2和ET水平均顯著減少（P<0.05）;與小檗堿高劑量組比較，DUSP19組sIgA、GSH水平明顯回落（P<0.05），而PGE2和ET水平均明顯回升（P<0.05）。見表3。

2.5 小檗堿對各組大鼠胃黏膜細胞凋亡的影響 對照組、模型組、小檗堿低劑量組、小檗堿中劑量組、小檗堿高劑量組和DUSP19組凋亡率分別為：（2.44±0.05）%、（34.48±3.84）%、（23.01±2.79）%、（17.15±1.06）%、（7.43±0.61）%和（30.14±2.59）%。與對照組比較，模型組細胞凋亡率顯著升高（P<0.05），而低、中、高劑量小檗堿處理后，細胞凋亡率均顯著降低（P<0.05）;與小檗堿高劑量組比較，DUSP19組細胞凋亡率明顯增加（P<0.05）。TUNEL法檢測胃黏膜細胞凋亡情況，與對照組比較，模型組TUNEL標記的凋亡細胞（綠色熒光）顯著增多，表明模型組大鼠胃黏膜細胞凋亡率增加。見圖3。

2.6 小檗堿對各組大鼠凋亡相關蛋白表達的影響與對照組比較，模型組大鼠Bcl-2蛋白量明顯降低（P<0.05），而Bax、Cl-caspase-3和Cl-caspase-9蛋白表達水平均明顯升高（P<0.05）;與模型組大鼠比較，小檗堿低、中、高劑量組Bcl-2蛋白量明顯升高（P<0.05），而Bax、Cl-caspase-3和Cl-caspase-9蛋白表達水平均顯著降低（P<0.05）;與小檗堿高劑量組比較，DUSP19組Bcl-2蛋白量明顯降低（P<0.05），而Bax、Cl-caspase-3和Cl-caspase-9蛋白表達水平均明顯升高（P<0.05）。見圖4，表5。

3 討論

CAG是主要以胃黏膜變薄、局部（廣泛）固有腺體消失、胃黏膜基層變厚等為主要特征的消化系統(tǒng)疾病，是一種慢性胃炎，近十多年來，中醫(yī)藥專家在CAG的治療上進行了廣泛的研究，在中醫(yī)理論中認為CAG的發(fā)生與饑飽失常和飲食不節(jié)或情志怫郁，嗜酒吸煙等危險因素相關［11-12］。中藥在治療CAG上的療效已得到證實，如褚雪菲等［13］在研究中證實芍藥甘草湯可明顯促進CAG患者胃黏膜修復，改善病理組織學病變，進而減輕CAG患者臨床癥狀，提高生命質(zhì)量。

小檗堿是一種異喹啉類生物堿，其在黃柏和黃連中含量較高，又名黃連素，最早的研究發(fā)現(xiàn)小檗堿具有顯著的抗菌效果，隨著研究的深入，小檗堿廣泛的藥理活性逐漸被發(fā)現(xiàn)［14］，王詩鷺等［15］在研究中發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過調(diào)控CAG患者血清血管內(nèi)皮生長因子和胃蛋白酶原水平改善CAG患者臨床癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可明顯改善CAG大鼠動物模型胃組織病理病變，且發(fā)現(xiàn)小檗堿可明顯上調(diào)CAG大鼠血清GAS，抑制MTL及炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、IL-1β的表達，研究已經(jīng)證實GAS是胃黏膜的主要營養(yǎng)物質(zhì)，在胃黏膜營養(yǎng)和保護作用中起著重要作用，此外，MTL是一種重要的與胃動力有關的胃腸激素，可誘導胃強烈收縮，促進胃蛋白酶的分泌和食物消化［16］。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)小檗堿可上調(diào)CAG大鼠血清保護因子sIgA、GSH表達并抑制破壞因子PGE2和ET的表達。本研究提示小檗堿可對MNNG聯(lián)合不規(guī)律飲食引起的CAG有一定的保護作用。

進一步探究小檗堿對CAG的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿給藥后，CAG大鼠胃組織中p-JAK2和p-JAK3蛋白水平顯著降低，研究表明JAK2、STAT3是JAK2/STAT3信號通路的關鍵蛋白，IL-6可激活JAK2蛋白并增加JAK2磷酸化水平，進而磷酸化下游STAT3水平，參與機體的細胞凋亡、炎癥反應等生理病理進程［17-18］。王文娟等［8］也在研究發(fā)現(xiàn)抑制JAK2/STAT3信號通路可緩解CAG大鼠胃黏膜損傷，基于此我們推測小檗堿可能也是通過抑制JAK2/STAT3信號通路發(fā)揮作用。為了證實我們的推測，使用JAK2/STAT3信號通路激活劑DUSP19處理CAG大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DUSP19處理后，小檗堿對CAG大鼠炎癥反應、sIgA、GSH、PGE2、ET水平的調(diào)控作用明顯減弱，此外我們還發(fā)現(xiàn)，DUSP19可顯著削弱小檗堿對胃黏膜細胞凋亡率和凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax、Cl-caspase-3、Cl-caspase-9表達的影響。這表明小檗堿可通過抑制JAK2/STAT3通路改善CAG大鼠炎癥反應和細胞凋亡。

綜上所述，小檗堿可通過JAK2/STAT3信號通路抑制胃黏膜細胞凋亡和炎癥反應減輕大鼠慢CAG，然而關于小檗堿對CAG的保護作用機制是復雜的，本研究對小檗堿的作用機制的探討仍存在局限性，因此需要大量的實驗進一步探究小檗堿對CAG的作用機制。

利益沖突聲明：無。

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（2022-08-26收稿 本文編輯：王明）

基金項目：2021年江蘇省科研與實踐創(chuàng)新計劃項目（SJCX21_1146）作者簡介：田家豪（1996.09—），男，碩士研究生在讀，研究方向：消化病學研究，E-mail：doc_tianjh@163.com通信作者：費素娟（1963.10—），女，碩士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化病學研究，E-mail：xyfyfeisj99@163.com