陳麗麗 朱成寶

1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院中醫(yī)眼科，濟(jì)南 250001；2山東省公共衛(wèi)生臨床中心整合與轉(zhuǎn)化臨床中心檢驗(yàn)科，濟(jì)南 250101

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO）是臨床上比較常見的一種眼科疾病，根據(jù)其阻塞靜脈的不同，大致可分為中央型及分支型兩種類型［1］。但不論哪種，都會(huì)極大地影響到患者的視力情況，甚至導(dǎo)致患者出現(xiàn)眼盲的癥狀，給患者的日常生活帶來不便。RVO的并發(fā)癥很多，黃斑水腫則是其主要的并發(fā)癥，且是導(dǎo)致患者視力受損的主要原因［2］。眼底激光治療是臨床上治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)性黃斑水腫（retinal vein occlusion-macular edema，RVO-ME）比較常用的一種手段，能夠有效緩解黃斑水腫的情況，但有研究顯示［3］：采用眼底激光治療多次后，部分患者仍然存在黃斑水腫的情況。這說明眼底激光治療在治療RVO-ME 時(shí)存在一定的局限性。因此，需要尋找一個(gè)更為有效的治療方案。將抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物注射進(jìn)玻璃體腔中能夠減輕視網(wǎng)膜水腫的情況，對(duì)于患者視力的恢復(fù)療效明確［4-5］。本研究討論分析眼底激光聯(lián)合雷珠單抗（IVR）治療RVO-ME患者的臨床療效，具體如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年3月至2022年5月于濟(jì)南市第二人民醫(yī)院治療的60 例RVO-ME 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組30 例。其中觀察組男16 例，女14 例，年齡49～61（54.66±2.31）歲；體質(zhì)量52～66（55.97±3.34）kg；病程2～11（4.01±2.22）個(gè)月。對(duì)照組男15 例，女15 例，年齡51～60（54.70±2.29）歲；體質(zhì)量52～68（56.01±3.33）kg；病程介于2～11（4.03±2.21）個(gè)月。兩組患者一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），有可比性。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢查確診為RVO-ME患者；既往無眼部手術(shù)史；發(fā)病以來未進(jìn)行過其他抗VEGF 藥物治療或其他治療；患病以來視力下降至0.5以下；患者意識(shí)清醒，能與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行有效的溝通；研究對(duì)象及其親屬均知情同意且簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有青光眼等可能影響到研究結(jié)果的其他眼科疾??；對(duì)本次研究使用藥物過敏；合并有嚴(yán)重神經(jīng)類疾病無法正常交流；病例資料不完整或治療過程中轉(zhuǎn)院治療。

該研究經(jīng)濟(jì)南市第二人民醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（2019-04AS）。

2.研究方法

對(duì)照組：予以眼底激光治療。使用復(fù)方托吡卡胺（生產(chǎn)廠家：永光制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20066782；產(chǎn)品規(guī)格：5 ml，托吡卡胺25 mg，鹽酸去氧腎上腺素25 mg）散瞳后，采用愛爾凱因（生產(chǎn)廠家：s.a. Alcon-Couvreur n.v.；批準(zhǔn)文號(hào)：H20160133；產(chǎn)品規(guī)格15 ml∶75 mg）為患者進(jìn)行表面麻醉，確認(rèn)麻醉滿意后將激光眼底鏡放置在患眼表面，注意使用氧氟沙星眼膏（生產(chǎn)廠家：沈陽興齊眼藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10940177，產(chǎn)品規(guī)格3.5 g∶10.5 mg）作為耦合劑以便于操作。選擇波長(zhǎng)為532 nm 的激光進(jìn)行治療，調(diào)整功率為150～200 mW，曝光時(shí)間為0.15～0.20 s，光斑直徑約200～300 μm。對(duì)全視網(wǎng)膜行光凝治療。注意在治療過程中避開乳頭黃斑束，以免患者術(shù)后出現(xiàn)視力下降以及中心性視野缺損。治療結(jié)束后注意給予患者左氧氟沙星滴眼液（生產(chǎn)廠家：參天制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20070066，產(chǎn)品規(guī)格5 ml∶24.4 mg）3 d 預(yù)防術(shù)后感染。術(shù)后常規(guī)包扎患眼。共治療3周，1周1次。

觀察組：予以眼底激光聯(lián)合IVR 治療。術(shù)前3 d 起即使用左氧氟沙星滴眼液，每天4 次。手術(shù)前為患者行眼部清洗，完成消毒鋪巾等準(zhǔn)備工作。使用愛爾卡因?yàn)榛颊咝斜砻媛樽?，麻醉滿意后利用開瞼器撐開患眼眼瞼，確認(rèn)穿刺點(diǎn)后選擇30G 穿刺針，在距離角鞏膜源后3.5～4.0 mm 的睫狀體平坦部垂直角度進(jìn)針，確認(rèn)針頭進(jìn)入玻璃體腔后，注射雷珠單抗（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110085，產(chǎn)品規(guī)格：10 mg/ml）0.05 ml，退針后壓迫穿刺點(diǎn)1 min。術(shù)后使用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染，術(shù)后3 d 行眼底激光治療，激光治療過程同觀察組。共治療3 周，1周1次。

3.觀察指標(biāo)

（1）采用光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）觀察兩組患者治療前后的黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）值變化。（2）比較觀察兩組患者治療前后玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子［VEGF、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）］水平變化情況。（3）采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化視力表檢測(cè)兩組患者治療前后的最佳矯正視力（BCVA）。（4）比較觀察完成治療后，兩組患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血、眼壓增高等并發(fā)癥的發(fā)生率。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者治療前后CMT值變化

兩組患者治療前CMT 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者CMT 值較治療前均有所降低（均P<0.05），治療后兩組各時(shí)間點(diǎn)CMT 值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組RVO-ME患者治療前后CMT值變化比較（μm，± s）

表1 兩組RVO-ME患者治療前后CMT值變化比較（μm，± s）

注：對(duì)照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療；RVO-ME為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)性黃斑水腫，CMT為黃斑中心凹厚度

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)30 30治療前433.27±29.34 431.26±29.35 0.27 0.792治療后1周267.88±24.43 344.32±27.54 11.37<0.001治療后1個(gè)月231.82±22.43 273.54±25.63 6.71<0.001治療后3個(gè)月219.67±19.44 246.83±20.33 5.29<0.001 F值501.71 303.62 P值<0.001<0.001

2.兩組患者治療前后體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平變化

治療前兩組患者體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平均有所下降，且觀察組均低于對(duì)照組（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組RVO-ME患者治療前后體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平變化比較（ng/L，± s）

表2 兩組RVO-ME患者治療前后體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平變化比較（ng/L，± s）

注：對(duì)照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療；RVO-ME 為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)性黃斑水腫，VEGF 為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，IL-6為白介素-6，IL-8為白介素-8

指標(biāo)VEGF IL-6 IL-8時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值觀察組（30例）419.66±87.64 256.49±62.13 8.32<0.001 74.19±8.22 42.58±6.15 16.87<0.001 61.57±7.14 41.08±6.13 11.93<0.001對(duì)照組（30例）421.57±87.66 294.18±60.39 6.56<0.001 74.20±8.21 51.30±6.44 12.02<0.001 61.59±7.13 49.87±6.34 6.73<0.001 t值0.08 2.38 0.01 5.36 0.01 5.46 P值0.933 0.021 0.996<0.001 0.991<0.001

3.兩組患者治療前后BCVA值變化

兩組患者治療前BCVA 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者BCVA 值較治療前均有所升高（均P<0.05），治療后兩組各時(shí)間點(diǎn)BCVA 值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表3。

表3 兩組RVO-ME患者治療前后BCVA值變化比較（± s）

表3 兩組RVO-ME患者治療前后BCVA值變化比較（± s）

注：對(duì)照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療；RVO-ME 為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)性黃斑水腫，BCVA 為最佳矯正視力

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)30 30治療前0.36±0.09 0.37±0.10 0.41 0.685治療后1周0.53±0.19 0.46±0.16 1.54 0.128治療后1個(gè)月0.64±0.22 0.57±0.18 1.35 0.183治療后3個(gè)月0.78±0.21 0.69±0.20 1.70 0.095 F值27.64 21.29 P值<0.001<0.001

4.并發(fā)癥發(fā)生率

完成治療后，研究組并發(fā)癥發(fā)生率為3.33%（1/30），對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為6.66%（2/30），兩組患者出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.55，P=0.351）。見表4。

表4 兩組RVO-ME患者治療后的并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

討論

在RVO 發(fā)病早期即存在VEGF 大量增多的情況［6］。而VEGF增多將導(dǎo)致眼底血管的內(nèi)壁細(xì)胞增生，使得血管堵塞狹窄的程度加重，影響到眼部組織液的回流［7-8］。當(dāng)視網(wǎng)膜循環(huán)受阻時(shí)，視網(wǎng)膜靜脈壓將會(huì)增加，增加患者眼底靜脈出血以及黃斑水腫的可能性。因此，將VEGF 的含量控制在一個(gè)正常區(qū)間內(nèi)，對(duì)于RVO-ME的治療極為重要。

本次研究發(fā)現(xiàn)：治療后兩組患者CMT 值較治療前均有所降低，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組CMT 值均有明顯差異（均P<0.05）。探究其原因可能為：RVO-ME 患者視網(wǎng)膜中的VEGF 呈現(xiàn)出一個(gè)過度表達(dá)的狀態(tài)，這就意味著患者的血-視網(wǎng)膜屏障已經(jīng)受到了不同程度的損害。眼底激光治療能夠修復(fù)損壞的血-視網(wǎng)膜屏障，減少了組織液的來源。且激光光凝能將患處封閉，減少患處于黃斑中心凹之間的液體交流。通過封閉過度擴(kuò)張的毛細(xì)血管以及微血管瘤，減輕血管中液體外滲的情況，從而促進(jìn)黃斑水腫的吸收［9-10］。同時(shí)，激光光凝能夠?qū)⑷毖鯀^(qū)域的視細(xì)胞破壞掉，減少患處的耗氧量，不僅能夠改善視網(wǎng)膜缺氧的情況，還能在一定程度上減少新生血管的數(shù)量，從側(cè)面降低VEGF 在體內(nèi)的表達(dá)［11-12］。雷珠單抗則能夠直接與黃斑水腫區(qū)域中的VEGF-A 結(jié)合，與機(jī)體內(nèi)的VEGF 受體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，減少VEGF 在體內(nèi)的表達(dá)［13-15］。能夠有效緩解因VEGF表達(dá)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流灌注水平上升的情況，減少血管內(nèi)液體的滲出，從而達(dá)到促進(jìn)黃斑水腫吸收的作用。且IVR 治療能夠在一定程度上緩解由于激光治療帶來的早期黃斑水腫加重的情況，對(duì)于患者的恢復(fù)更有益。本次研究發(fā)現(xiàn)：治療后兩組患者體內(nèi)玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平均有所下降，且觀察組均低于對(duì)照組（均P<0.05）。探究其原因可能為：RVO-ME 患者患處血流受阻，通常處于一種缺氧的狀態(tài)，因此，會(huì)刺激炎癥因子以及VEGF 反射性地釋放與表達(dá)，以期通過增加患處新生血管數(shù)目等手段達(dá)到緩解缺氧狀態(tài)的目的。激光治療后血-視網(wǎng)膜屏障得到修復(fù)，緩解了炎性反應(yīng)對(duì)視網(wǎng)膜等造成的損害。同時(shí)減少了缺氧對(duì)炎癥因子及VEGF 帶來的刺激作用，減弱其在體內(nèi)的表達(dá)［16］。IVR 則能夠彌補(bǔ)單純激光治療的不足之處。本研究發(fā)現(xiàn)：治療后兩組患者BCVA 值較治療前均有所升高，但治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組BCVA 值無明顯差異。說明了單獨(dú)使用眼底激光治療與眼底激光聯(lián)合IVR 皆能有效的提高BCVA 值。相較于眼底激光治療而言，IVR治療對(duì)于遠(yuǎn)期BCVA的療效更佳［17］。雷珠單抗能夠有效的抑制患處新生血管的生長(zhǎng)，同時(shí)降低血管的通透性，避免了繼發(fā)性黃斑水腫的產(chǎn)生，對(duì)于光感受器細(xì)胞的恢復(fù)起著正向的作用［18］。兩種治療手段均能夠有效的改善患者的視力情況。本研究中，兩組患者完成治療后，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率無明顯差異。說明相較于單獨(dú)使用眼底激光治療而言，眼底激光聯(lián)合IVR 并不會(huì)對(duì)患者造成多余的傷害。探究其原因可能為：本研究的眼底激光治療使用的是波長(zhǎng)為532 nm 的激光，此激光的葉黃素吸收率很低。這意味著激光在經(jīng)過晶狀體時(shí)不會(huì)受到過多的削弱，能夠保存絕大部分能量作用于患處，且不會(huì)出現(xiàn)因葉黃素吸收激光而導(dǎo)致視網(wǎng)膜及黃斑受損的情況，減少了出血的可能性［19-21］。同時(shí)，激光治療及IVR 皆能夠有效的改善視網(wǎng)膜循環(huán)受阻的情況，促進(jìn)組織液回流，起到降低眼壓的作用。

綜上，采用眼底激光聯(lián)合IVR 治療RVO-ME 患者能夠有效降低其CMT 值及玻璃體腔內(nèi)相關(guān)因子水平，提高其BCVA值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳麗麗：研究設(shè)計(jì)、方案實(shí)施、數(shù)據(jù)采集、研究指導(dǎo)、經(jīng)費(fèi)支持；朱成寶：論文撰寫、統(tǒng)計(jì)分析