周容　羅巧翠　董玉琳　孫玉珠　鄧司竹　鄧歡　張新霞

摘要：糖尿病大血管病變是以大血管內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)粥樣硬化（AS）為特點(diǎn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是2型糖尿病相關(guān)發(fā)病和死亡的最大原因。其發(fā)生機(jī)制與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)。線粒體通過連續(xù)的融合與分裂以維持?jǐn)?shù)量、形態(tài)與功能正常，該動(dòng)態(tài)平衡的過程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。有研究發(fā)現(xiàn)線粒體動(dòng)力學(xué)失衡導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能障礙，可能是糖尿病大血管病變的重要病理途徑。中醫(yī)理論體系中“脈絡(luò)”系統(tǒng)在形態(tài)與功能上與西醫(yī)“血管”具有相似性。“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”是中醫(yī)學(xué)闡釋疾病發(fā)生的重要基礎(chǔ)理論，其指出絡(luò)脈自穩(wěn)狀態(tài)失常與血管內(nèi)皮功能障礙具有內(nèi)在一致性，并提出絡(luò)脈自穩(wěn)失衡是糖尿病大血管病變的始動(dòng)因素并貫穿了整個(gè)病變過程。因此以“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”為切入點(diǎn)，從宏觀及微觀角度闡明線粒體動(dòng)力學(xué)在糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于揭示中醫(yī)藥通過調(diào)控線粒體功能治療糖尿病大血管病變的科學(xué)內(nèi)涵，指導(dǎo)臨床組方思路，對(duì)延緩糖尿病大血管病變進(jìn)程有重要意義。

關(guān)鍵詞：糖尿病大血管病變；脈絡(luò)學(xué)說(shuō)；線粒體動(dòng)力學(xué)；動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2023）05-0010-05

糖尿病大血管并發(fā)癥包括冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈和腦動(dòng)脈疾病。糖尿病大血管病變是血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞功能障礙引起的血管穩(wěn)態(tài)改變，以大血管內(nèi)動(dòng)脈持續(xù)粥樣硬化（AS）為特點(diǎn)［1］。越來(lái)越多的研究表明，與無(wú)糖尿病患者相比，2型糖尿?。═2DM）患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%，而心血管疾?。–VD）是T2DM相關(guān)發(fā)病率和死亡率的最大原因，并顯著降低其生活質(zhì)量［2］。關(guān)于糖尿病及其大血管病變的發(fā)病機(jī)制，有研究表明，線粒體動(dòng)力學(xué)在胰腺β細(xì)胞的代謝-分泌耦合以及糖尿病并發(fā)癥中起重要作用［3］。線粒體通過分裂、融合等動(dòng)態(tài)變化影響糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致了糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

從中醫(yī)“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”理論認(rèn)識(shí)糖尿病大血管病變，認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)，提出“絡(luò)以通為用”的治療原則?，F(xiàn)代研究表明行氣通絡(luò)中藥能調(diào)節(jié)線粒體功能，故推測(cè)通絡(luò)法治療糖尿病大血管病變作用機(jī)制可能與其調(diào)控線粒體功能有關(guān)。

1“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”的概念及來(lái)源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中最早提出了“經(jīng)絡(luò)”一詞，奠定了絡(luò)病學(xué)說(shuō)的理論基礎(chǔ)。后世醫(yī)家多認(rèn)為《內(nèi)經(jīng)》中“經(jīng)絡(luò)”是經(jīng)脈與絡(luò)脈的總稱，隨著發(fā)展“經(jīng)”“脈”概念逐漸分離，“脈絡(luò)”一詞最早見于《傷寒雜病論》，張仲景將“經(jīng)絡(luò)”與“血脈”并列以闡述疾病傳變途徑，提出了著名的三因?qū)W說(shuō)，在繼承《黃帝內(nèi)經(jīng)》經(jīng)脈理論基礎(chǔ)上進(jìn)一步突顯了氣血相關(guān)的理論特色，奠定了絡(luò)病證治基礎(chǔ)［4］。清代葉天士繼承仲景“絡(luò)病證治”用藥經(jīng)驗(yàn)，提出“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”，創(chuàng)立辛味通絡(luò)、蟲類通絡(luò)、絡(luò)虛通補(bǔ)等治法用藥來(lái)治療中風(fēng)、痹證、癥積等內(nèi)傷疑難雜病，并創(chuàng)建“衛(wèi)氣營(yíng)血”理論，將絡(luò)病理論推進(jìn)了又一個(gè)高峰，對(duì)于認(rèn)識(shí)血脈病變病機(jī)演變規(guī)律具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。現(xiàn)代吳以嶺院士集前人所成，于臨床實(shí)踐中凝練升華，首次形成了“絡(luò)病證治”理論體系［5］。絡(luò)病理論體系確立了兩大重要的分支，即氣絡(luò)和脈絡(luò)，分別構(gòu)建了“氣絡(luò)學(xué)說(shuō)”和“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”?！懊}絡(luò)學(xué)說(shuō)”認(rèn)為“脈”為奇恒之腑，因其“藏精氣而不瀉”，故能維持血液量和質(zhì)的相對(duì)恒定［6-7］，脈絡(luò)兼具輸送精微物質(zhì)及血液與作為獨(dú)立臟腑奇恒之腑的特異生理功能、物質(zhì)代謝特點(diǎn)及病理改變［6］。

2“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”與糖尿病大血管病變

西醫(yī)學(xué)“血管”可歸屬于中醫(yī)“脈絡(luò)”系統(tǒng)，糖尿病大血管病變屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“脈痹”范疇。為了將“脈絡(luò)”與血管疾病更好地結(jié)合進(jìn)行診治，“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”創(chuàng)建了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”這一新概念。中醫(yī)脈絡(luò)、血脈是解剖學(xué)概念，中醫(yī)的血脈和西醫(yī)解剖學(xué)看到的血管，在形態(tài)上具有相似性［6-8］。“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”指出絡(luò)氣郁滯導(dǎo)致的絡(luò)脈自穩(wěn)狀態(tài)失常與血管內(nèi)皮功能障礙具有內(nèi)在一致性，為“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的始動(dòng)因素并貫穿了整個(gè)病變?nèi)^程［6］。消渴基本病機(jī)為陰津虧損，燥熱內(nèi)盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。而其血管并發(fā)癥基本病機(jī)則是氣血不足、血瘀絡(luò)阻。消渴之初，火熱旺盛，久之耗氣傷陰，漸致氣血不足，陰液耗損，氣虛運(yùn)化無(wú)力，絡(luò)氣郁滯，血運(yùn)不暢，血停為瘀，或陰虛燥熱內(nèi)生，煎津?yàn)闈?，血不循?jīng)，痰瘀互結(jié)，瘀滯脈絡(luò)，絡(luò)氣郁滯，絡(luò)脈失養(yǎng)，日久致使管腔狹窄，漸成“脈痹”，血瘀絡(luò)阻為其核心環(huán)節(jié)［9］。大血管病變?cè)缙谘軆?nèi)皮細(xì)胞因氧化應(yīng)激等各種因素受損，導(dǎo)致氣血陰津損耗，后期受損內(nèi)皮細(xì)胞通過吸附單核細(xì)胞，氧化脂質(zhì)等觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的增加，此即運(yùn)化無(wú)力，津血停滯局部，凝津成濁，血停為瘀，濁瘀阻絡(luò)，形成了粥樣硬化，導(dǎo)致了糖尿病大血管病變的發(fā)生。

此外，《內(nèi)經(jīng)》中提出：“營(yíng)在脈中，衛(wèi)在脈外”?！秱s病論》又言：“營(yíng)衛(wèi)不通，血凝不流”?！峨y經(jīng)·三十二難》言：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下，謂之榮衛(wèi)?！比~天士也指出“久病必入絡(luò)，氣血不行”。氣血相關(guān)的絡(luò)病理論特色有利于從更廣闊視角考慮“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”的生理功能及病理演變規(guī)律［6］，故而脈絡(luò)學(xué)說(shuō)又加入了營(yíng)衛(wèi)理論指導(dǎo)血管病變防治。營(yíng)在脈中，隨脈絡(luò)內(nèi)入臟腑，外達(dá)肢節(jié)，滋潤(rùn)濡養(yǎng)全身。衛(wèi)在脈外，循行于分肉肌膚腠理，發(fā)揮溫煦和固護(hù)作用。營(yíng)衛(wèi)之氣，一者脈中，一者脈外，卻通過脈絡(luò)相互感應(yīng)，滲灌氣血、濡養(yǎng)臟腑，同時(shí)進(jìn)行新陳代謝，調(diào)節(jié)脈絡(luò)血行，二者氣血之體作流通之用。而糖尿病患者因火熱旺盛耗氣傷陰之后營(yíng)血不足，衛(wèi)氣耗損，營(yíng)衛(wèi)功能失調(diào)，營(yíng)衛(wèi)不通，則氣血凝而不流，加速了大血管病變的發(fā)生。

3線粒體動(dòng)力學(xué)與糖尿病大血管病變

線粒體是運(yùn)動(dòng)細(xì)胞器，是細(xì)胞能量代謝的中心，其通過連續(xù)的融合與分裂以維持?jǐn)?shù)量、形態(tài)與功能正常，該動(dòng)態(tài)平衡的過程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)（mitochondrial dynamics）［10］。線粒體融合過程包括兩個(gè)合并細(xì)胞器的線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）和線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial membrane，IMM）的結(jié)合。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中協(xié)調(diào)這一過程的主要蛋白質(zhì)是核編碼的，屬于與動(dòng)力學(xué)相關(guān)的GTP酶家族。包括線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1），線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）和視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1，Opa1）［11］。線粒體裂變主要由線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）調(diào)節(jié)。一旦被激活，Drp1就會(huì)從細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)被線粒體裂變蛋白1（mitochondrial fission 1，F(xiàn)is1）和線粒體裂變因子（mitochondrial fission factor，Mff）招募到線粒體［12-13］，最終導(dǎo)致線粒體裂變。裂變-融合平衡的轉(zhuǎn)移會(huì)改變線粒體形態(tài)：更多的裂變導(dǎo)致線粒體碎片化，而過度融合導(dǎo)致細(xì)長(zhǎng)的線粒體小管［3］。胰島素在胰腺β細(xì)胞中合成并儲(chǔ)存在分泌囊泡中，由血糖水平、氨基酸和其他循環(huán)激素控制分泌。在血糖濃度升高后，β細(xì)胞增加對(duì)葡萄糖的攝取從而增加β細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）。三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比率的升高抑制了細(xì)胞膜上對(duì)ATP敏感的鉀通道，使質(zhì)膜去極化，導(dǎo)致鈣流入細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)鈣升高刺激含胰島素囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌進(jìn)入循環(huán)［3］。導(dǎo)致胰島素分泌的這一系列事件需要線粒體的正常生物能量活性。

2型糖尿病的特征是線粒體功能障礙，活性氧（ROS）產(chǎn)生率高和ATP水平低［14］。線粒體是ROS的主要來(lái)源之一，也是ATP生產(chǎn)的主要場(chǎng)所。線粒體融合/裂變平衡經(jīng)歷三個(gè)階段：補(bǔ)償階段，平衡轉(zhuǎn)移階段和失代償階段。在補(bǔ)償和平衡轉(zhuǎn)移階段，持續(xù)的血管損傷尚未發(fā)展，線粒體融合/裂變平衡尚得以維持。在失代償階段，線粒體融合/裂變失衡從而發(fā)生持續(xù)的血管損傷。當(dāng)葡萄糖水平高時(shí)，會(huì)引發(fā)線粒體損傷和碎片化的進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致線粒體增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和組織損傷［15-16］，最終加劇線粒體融合/裂變失衡從而觸發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥［17-18］。研究表明，在胰島素抵抗患者的骨骼肌中，發(fā)現(xiàn)線粒體功能受到抑制，且脂質(zhì)過氧化增加，故而推測(cè)線粒體損傷極可能也會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)展［19-20］。線粒體生物發(fā)生有助于調(diào)節(jié)能量平衡，在高血糖條件下，電子傳遞鏈增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生，加劇病理途徑，導(dǎo)致糖尿病微血管（腎病，視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變）和大血管（中風(fēng)，心肌缺血）并發(fā)癥的發(fā)生［21］。研究表明Drp1抑制挽救了體外高血糖誘導(dǎo)的線粒體碎片化和細(xì)胞死亡［22］，Drp1的基因沉默在胰島素抵抗的體外模型中恢復(fù)了線粒體功能和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)［23］。

線粒體動(dòng)力學(xué)在內(nèi)皮功能障礙中的作用是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志［24］。有學(xué)者從血管功能降低的糖尿病患者中分離的內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行了研究，這些內(nèi)皮細(xì)胞顯示出Fis1和片段化線粒體的表達(dá)增加，這是一種通過裂變抑制在體外挽救的表型［25］。在心臟細(xì)胞系中，線粒體裂變的抑制挽救了高葡萄糖（HG）誘導(dǎo)的線粒體碎片化和ROS增加［26］，并且胰島素通過依賴于增加的線粒體融合，Opa1，Mfn2和Akt-mTOR-NFκB途徑的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中的線粒體代謝［27］。線粒體動(dòng)力學(xué)在腦缺血期間的細(xì)胞死亡和存活中也起著重要作用，因?yàn)榫€粒體裂變被證明是小鼠中腦動(dòng)脈閉塞（MCAO）I / R模型中神經(jīng)元丟失之前的早期事件［28］，小鼠中腦動(dòng)脈閉塞繼發(fā)于線粒體裂變之后。同樣，抑制Drp1減少了MCAO模型中的梗死體積，同時(shí)改善了線粒體功能并減少了線粒體碎片化［29］。在動(dòng)脈粥樣硬化中，線粒體功能障礙參與氧化應(yīng)激條件的形成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和病變發(fā)展。此外，線粒體密切參與脂質(zhì)代謝。在動(dòng)脈壁中，線粒體功能對(duì)于參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的所有關(guān)鍵細(xì)胞類型的正常運(yùn)作至關(guān)重要：內(nèi)皮細(xì)胞（EC），血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）和巨噬細(xì)胞，它們通過吞噬作用參與大量脂質(zhì)積累并維持病變中的促炎環(huán)境［30］。線粒體氧化應(yīng)激可減少NO合成，增強(qiáng)粘附分子的表達(dá)和炎癥細(xì)胞因子的分泌，并介導(dǎo)低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的氧化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生［31］。

綜上所述，高血糖促進(jìn)線粒體損傷和碎片化的發(fā)展，導(dǎo)致了線粒體功能障礙，加劇了線粒體動(dòng)力學(xué)失衡進(jìn)程，激發(fā)了血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致內(nèi)皮受損，而最終導(dǎo)致了糖尿病大血管病變的發(fā)生。因此線粒體動(dòng)力學(xué)與糖尿病大血管病變存在明確關(guān)系，通過靶向線粒體動(dòng)力學(xué)，抑制線粒體分裂或促進(jìn)其融合可以恢復(fù)糖尿病內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

4基于“脈絡(luò)學(xué)說(shuō)”與線粒體動(dòng)力學(xué)論治糖尿病大血管病變^脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變的核心環(huán)節(jié)，提出“絡(luò)以通為用”的治療原則，即保持絡(luò)脈流通為要。絡(luò)脈不通，則氣血不行，絡(luò)脈通暢，則氣血流通，滲灌全身，滋養(yǎng)機(jī)體。在選藥方面，多選用辛香類、蟲類藥物等通暢絡(luò)脈。辛香宣透，通絡(luò)除滯，如桂枝、薤白、降香、丹參之屬，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提到“久病在絡(luò)，氣血皆窒，當(dāng)辛香緩?fù)ā?。而蟲類走竄，搜邪剔絡(luò)，如全蝎、蜈蚣、水蛭等，東漢張仲景首倡蟲藥通絡(luò)，大黃蟲丸及鱉甲煎丸等應(yīng)用蟲類藥搜剔除通絡(luò)，開辟了應(yīng)用蟲類藥治療之先河。葉天士亦提及：“俾飛者升，走者降，血無(wú)凝著，氣可宣通，與攻積除堅(jiān)徒入臟腑者有間”，指出了蟲類藥擅“追拔沉混氣血之邪”的獨(dú)特效果。此外，葉天士提出“絡(luò)虛通補(bǔ)”之法，指出絡(luò)虛明顯者，使用通瘀藥物時(shí)可加入人參、黃芪等，從而達(dá)到通瘀兼補(bǔ)益之效［8，32］。故糖尿病大血管病變治療以通絡(luò)兼顧補(bǔ)虛為法，用藥以行氣活血通絡(luò)與補(bǔ)益藥物為主，以達(dá)到助氣行血，暢通絡(luò)脈的作用?，F(xiàn)代研究表明，丹參、川芎、紅花均可保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)，保護(hù)三羧酸循環(huán)，增加線粒體ATP酶活性［33-35］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明降香水提物可降低急性心肌梗死（AMI）大鼠氧化應(yīng)激水平，增強(qiáng)線粒體能量合成，改善AMI大鼠心功能障礙［36］。枳實(shí)薤白桂枝湯能維持線粒體膜電位的同時(shí)減少線粒體內(nèi)鈣離子堆積，保護(hù)了線粒體的結(jié)構(gòu)及功能，從而有效保護(hù)缺血再灌注后的心肌細(xì)胞［37］。人參中有效成分人參皂苷可維持線粒體的結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定，延緩線粒體結(jié)構(gòu)損傷，減輕線粒體氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)ATP代謝，從而改善心肌、腦部血流量［38-40］。黃芪能降低糖尿病小鼠中的線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1和線粒體分裂蛋白1表達(dá)，進(jìn)而抑制線粒體自噬，延緩糖尿病的病理生理進(jìn)程［41］。故推測(cè)行氣通絡(luò)補(bǔ)虛法治療糖尿病大血管病變作用機(jī)制可能與其調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)有關(guān)。

糖尿病大血管病變治應(yīng)以通為用，兼顧補(bǔ)虛，臨床用藥注重辛香宣透、蟲類走竄藥與補(bǔ)虛藥聯(lián)用?；诿}絡(luò)功能探討線粒體動(dòng)力學(xué)與糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展機(jī)制，脈絡(luò)通暢是線粒體發(fā)揮生理功能的關(guān)鍵要素。絡(luò)脈失衡，氣機(jī)不暢，線粒體失去發(fā)揮功能之通路，則功能受損，津血運(yùn)行障礙，導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生發(fā)展。反之，線粒體動(dòng)力學(xué)失衡導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島素分泌障礙，出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，反過來(lái)會(huì)加重絡(luò)脈功能受損，周而復(fù)始。

5展望

綜上所述，線粒體動(dòng)力學(xué)失衡是糖尿病大血管病變的重要機(jī)制。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變的核心環(huán)節(jié)，臨證應(yīng)行氣通絡(luò)補(bǔ)虛以恢復(fù)氣血津液正常流通，調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)平衡，改善大血管病變。以線粒體動(dòng)力學(xué)為靶點(diǎn)，探討脈絡(luò)學(xué)說(shuō)與糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展關(guān)系的思路，為研究行氣通絡(luò)補(bǔ)虛之方藥治療糖尿病大血管病變提供了新的視角，拓展中醫(yī)藥調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)的治療方向。然而線粒體動(dòng)力學(xué)與中醫(yī)“脈絡(luò)”的直接聯(lián)系尚缺乏完整證據(jù)，未來(lái)需要更進(jìn)一步研究通絡(luò)補(bǔ)虛之中醫(yī)藥如何具體調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，讓兩者之間的關(guān)系變得更加明確。

參考文獻(xiàn)：

［1］Beckman J A，Creager M A，Libby P.Diabetes and atherosclerosis：epidemiology，pathophysiology，and management［J］.Jama，2002，287（19）：2570-81.

［2］Gaede P，Vedel P，Larsen N，et al.Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes［J］.The New England journal of medicine，2003，348（5）：383-93.

［3］Yoon Y，Galloway C A，Jhun B S，et al.Mitochondrial dynamics in diabetes［J］.Antioxidants & redox signaling，2011，14（3）：439-57.

［4］吳以嶺，賈振華，常麗萍，等.脈絡(luò)學(xué)說(shuō)營(yíng)衛(wèi)理論指導(dǎo)血管病變防治研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（1）：1-10.

［5］吳以嶺.絡(luò)病理論體系的構(gòu)建［J］.疑難病雜志，2005（6）：349-50.

［6］吳以嶺.“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念及其治療探討［J］.疑難病雜志，2005（5）：285-7.

［7］常成成，魏聰.從脈絡(luò)學(xué)說(shuō)角度探討通絡(luò)治療脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病規(guī)律［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（4）：487+500.

［8］吳以嶺.脈絡(luò)學(xué)說(shuō)構(gòu)建及其指導(dǎo)血管病變防治研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（2）：147-8.

［9］宋瑩瑩，楊進(jìn).從絡(luò)病學(xué)說(shuō)論治糖尿病血管并發(fā)癥［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（5）：406-9.

［10］Willems P H，Rossignol R，Dieteren C E，et al.Redox Homeostasis and Mitochondrial Dynamics［J］.Cell metabolism，2015，22（2）：207-18.

［11］Cipolat S，Martins De Brito O，Dal Zilio B，et al.OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（45）：15927-32.

［12］Bossy-Wetzel E，Barsoum M J，Godzik A，et al. Mitochondrial fission in apoptosis，neurodegeneration and aging［J］.Current opinion in cell biology，2003，15（6）：706-16.

［13］Saito T，Sadoshima J.Molecular mechanisms of mitochondrial autophagy/mitophagy in the heart［J］.Circulation research，2015，116（8）：1477-90.

［14］Rovira-Llopis S，Bauls C，Diaz-Morales N，et al. Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes：Pathophysiological implications［J］.Redox biology，2017，11：637-45.

［15］Szendroedi J，Phielix E，Roden M.The role of mitochondria in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus［J］.Nature reviews Endocrinology，2011，8（2）：92-103.

［16］Shan Z，F(xiàn)a W H，Tian C R，et al.Mitophagy and mitochondrial dynamics in type 2 diabetes mellitus treatment［J］.Aging，2022，14（6）：2902-19.

［17］Williams M，Caino M C.Mitochondrial Dynamics in Type 2 Diabetes and Cancer［J］.Frontiers in endocrinology，2018（9）：211.

［18］Zheng Y，Luo A，Liu X.The Imbalance of Mitochondrial Fusion/Fission Drives High-Glucose-Induced Vascular Injury［J］.Biomolecules，2021，11（12）.

［19］Petersen K F，Befroy D，Dufour S，et al.Mitochondrial dysfunction in the elderly：possible role in insulin resistance［J］.Science（New York，NY），2003，300（5622）：1140-2.

［20］Kelley D E，He J，Menshikova E V，et al.Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes［J］.Diabetes，2002，51（10）：2944-50.

［21］Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Nature，2001，414（6865）：813-20.

［22］Yu T，Sheu S S，Robotham J L，et al.Mitochondrial fission mediates high glucose-induced cell death through elevated production of reactive oxygen species［J］.Cardiovascular research，2008，79（2）：341-51.

［23］Watanabe T，Saotome M，Nobuhara M，et al.Roles of mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species in mitochondrial dysfunction and myocardial insulin resistance［J］.Experimental cell research，2014，323（2）：314-25.

［24］Ren L，Han F，Xuan L，et al.Clusterin ameliorates endothelial dysfunction in diabetes by suppressing mitochondrial fragmentation［J］.Free radical biology & medicine，2019，145：357-73.

［25］Shenouda S M，Widlansky M E，Chen K，et al.Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus［J］.Circulation，2011，124（4）：444-53.

［26］Yu T，Robotham J L，Yoon Y.Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2006，103（8）：2653-8.

［27］Parra V，Verdejo H E，Iglewski M，et al.Insulin stimulates mitochondrial fusion and function in cardiomyocytes via the Akt-mTOR-NFκB-Opa-1 signaling pathway［J］.Diabetes，2014，63（1）：75-88.

［28］Barsoum M J，Yuan H，Gerencser A A，et al.Nitric oxide-induced mitochondrial fission is regulated by dynamin-related GTPases in neurons［J］.The EMBO journal，2006，25（16）：3900-11.

［29］Grohm J，Kim S W，Mamrak U，et al.Inhibition of Drp1 provides neuroprotection in vitro and in vivo［J］.Cell death and differentiation，2012，19（9）：1446-58.

［30］Weber C，Noels H.Atherosclerosis：current pathogenesis and therapeutic options［J］.Nature medicine，2011，17（11）：1410-22.

［31］Hernández-Aguilera A，Rull A，Rodríguez-Gallego E，et al.Mitochondrial dysfunction：a basic mechanism in inflammation-related non-communicable diseases and therapeutic opportunities［J］.Mediators of inflammation，2013，2013：135698.

［32］白煜，白宇寧，劉文科，等.從糖尿病絡(luò)病論治血管并發(fā)癥探討［J］.北京中醫(yī)藥，2016，35（6）：570-2.

［33］閻曉悅，劉煒.中藥對(duì)線粒體能量代謝的影響［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2019，14（9）：192-3.

［34］吳昊.川芎嗪促進(jìn)大鼠部分肝切除后再生修復(fù)機(jī)制的初步研究［D］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2012.

［35］李夢(mèng)妮，董文斌.丹參在缺血/再灌注損傷中的保護(hù)機(jī)制［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2005（5）：351-3.

［36］張會(huì)濤，郄濤.基于AMPK通路降香水提物對(duì)急性心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞線粒體能量代謝的影響［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，27（12）：15-9+23.

［37］張恒，劉春曉，李媛媛，等.加減枳實(shí)薤白桂枝湯通過激活線粒體ATP敏感性鉀通道抑制缺血再灌注心肌線粒體凋亡途徑［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2019，27（10）：840-6.

［38］楊遠(yuǎn)園，肖葉青，袁雪，等.人參皂苷Rg1通過calpain-1通路減輕肥大心肌細(xì)胞凋亡［J］.中藥藥理與臨床，2017，33（4）：17-20.

［39］Yuan C，Wang H，Yuan Z.Ginsenoside Rg1 inhibits myocardial ischaemia and reperfusion injury via HIF-1 α-ERK signalling pathways in a diabetic rat model［J］.Die Pharmazie，2019，74（3）：157-62.

［40］田京偉，傅風(fēng)華，楊建雄.20（S）-人參皂苷Rg3對(duì)腦缺血大鼠腦線粒體損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2006，22（2）：216-20.

［41］Liu X，Wang W，Song G，et al.Astragaloside IV ameliorates diabetic nephropathy by modulating the mitochondrial quality control network［J］.PloS one，2017，12（8）：e0182558.

（收稿日期：2022-09-19）