鄭凱文，郭 琳，孫愛生

（1.深圳大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518055；2.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518100）

糖尿病為全球性慢性疾病，我國(guó)糖尿病患者的人數(shù)已為全球最多，病情嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如失明、腎衰、心腦血管疾病等[1]。2 型糖尿病為糖尿病最為常見的類型，其是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)病率和致死率的提高。慢性心力衰竭是因各種因素致心臟泵血功能降低，心搏出量無(wú)法滿足機(jī)體代謝需要的復(fù)雜臨床綜合征，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)及最主要的心血管疾病死因[2]。相關(guān)研究指出，2 型糖尿病和慢性心力衰竭可能存在胰島素抵抗的病理生理過程，當(dāng)2 型糖尿病合并慢性心力衰竭時(shí)心肌葡萄糖代謝率會(huì)進(jìn)一步降低，從而使心功能受到更嚴(yán)重的損傷，因而兩者存在密切關(guān)系[3]。德谷胰島素是一種長(zhǎng)效重組DNA 人胰島素類似物，能結(jié)合脂肪細(xì)胞及肌肉上的相關(guān)受體，促進(jìn)葡萄糖的攝取，并抑制肝臟輸出葡萄糖[4]。利拉魯肽是一種?；艘雀哐撬貥与?1 受體激動(dòng)劑，不僅能明顯改善患者的血脂，還能保護(hù)其心血管[5]?；诖?，下文就本院收治的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的治療過程及結(jié)果進(jìn)行分析，并探討利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素治療對(duì)胰島素抵抗及心室重塑的影響，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取 本 院2020 年4 月 至2022 年9 月 收 治 的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者，隨機(jī)分成德谷組與魯肽組各45 例。德谷組：男性24 例、女性21 例；年 齡53 ～72（62.75±1.69）歲；糖 尿病病程2 ～9（6.73±1.41）年；慢性心力衰竭病程2 ～7（4.26±1.59）年；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)17 例、Ⅲ級(jí)16 例、Ⅳ級(jí)12 例。魯肽組：男性26 例、女性19例；年齡51 ～70（61.83±1.49）歲；糖尿病病程1 ～10（7.12±1.06）年；慢性心力衰竭病程1 ～6（4.03±1.75）年；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)19 例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅳ級(jí)11 例。兩組患者的性別、年齡、病程、心功能分級(jí)相比，無(wú)明顯差異（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷確診；（2）自愿參與研究，并簽署知情同意書；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途退出研究或轉(zhuǎn)院；（2）參與研究前接受過其他藥物治療；（3）存在精神及認(rèn)知功能障礙；（4）存在視力或聽力殘疾；（5）存在急性心肌梗死、休克等；（6）存在糖尿病急性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒等）。

1.2 方法

1.2.1 德谷組 德谷組予以德谷胰島素治療。于早午晚餐前5 分鐘使用皮下注射的方式給藥，劑量為0.4 U/kg，治療期間應(yīng)密切關(guān)注患者的血糖情況，根據(jù)其空腹血糖測(cè)量情況對(duì)胰島素注射量進(jìn)行調(diào)整。

1.2.2 魯肽組 魯肽組予以利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素治療。胰島素使用方式及注射劑量與德谷組相同。利拉魯肽于早餐前5 分鐘使用皮下注射的方式給藥，起始劑量為每天0.6 mg，隨后依據(jù)患者的血糖測(cè)量結(jié)果于1 周后將利拉魯肽的劑量增加至每天1.2 mg[6]。兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血脂水平：采集兩組患者的晨間空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定三酰甘油(TG) 、總膽固醇(TC) 、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 的水平。（2）心功能指標(biāo)：使用心臟彩超機(jī)測(cè)定兩組患者治療前后的每分輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（3）胰島素抵抗情況：采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血測(cè)定空腹胰島素（FINS）水平，通過計(jì)算得出治療前后的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。其中HOMAIR= (FPG×FINS ) /22.5，HOMA-β= 20×FINS /(FPG-3.5)。（4）心室重塑指標(biāo)：采用多普勒超聲儀測(cè)定兩組患者治療前后的左室心肌重量指數(shù)（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）及舒張末期室間隔厚度（IVST）。（5）血糖水平：利用全自動(dòng)生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法測(cè)定兩組患者治療前后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）及糖化血紅蛋白（GHb）水平。（6）不良反應(yīng)：記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（心悸例數(shù)+ 頭痛例數(shù)+ 惡心例數(shù)+ 嘔吐例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血脂水平的對(duì)比

治療后，魯肽組患者的血脂水平優(yōu)于德谷組，P＜0.05。見表1。

表1 兩組患者血脂水平的對(duì)比（mmol/L，± s）

表1 兩組患者血脂水平的對(duì)比（mmol/L，± s）

組別 例數(shù) TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 2.39±1.41 1.98±0.63 6.34±1.97 5.49±2.16 0.96±0.29 1.09±0.57 4.18±1.42 2.97±1.69魯肽組 45 2.32±1.37 1.51±0.43 6.28±1.86 4.03±1.51 0.98±0.27 1.48±0.45 4.13±1.36 2.01±1.08 t 值 0.239 4.133 0.149 3.716 0.339 3.602 0.171 3.211 P 值 0.406 0.000 0.441 0.000 0.368 0.000 0.432 0.000

2.2 兩組患者心功能指標(biāo)的對(duì)比

治療后，魯肽組患者的心功能指標(biāo)優(yōu)于德谷組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) CO(L) SV(mL) LVEDD（mm）LVESD（mm）LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 4.51±0.86 4.79±0.61 64.43±7.26 72.17±8.36 63.51±5.57 55.76±6.38 61.56±7.17 52.27±6.08 53.58±9.72 60.65±9.17魯肽組 45 4.48±0.82 5.47±0.73 64.59±7.12 80.89±8.32 62.98±5.32 47.53±6.91 61.37±6.97 44.41±6.13 53.09±9.67 70.79±9.03 t 值 0.169 4.795 0.106 4.960 0.462 5.870 0.127 6.107 0.240 5.285 P 值 0.433 0.000 0.458 0.000 0.323 0.000 0.449 0.000 0.406 0.000

2.3 兩組患者胰島素抵抗情況的對(duì)比

治療后，魯肽組患者的胰島素抵抗情況優(yōu)于德谷組，P＜0.05。見表3。

表3 兩組患者胰島素抵抗情況的對(duì)比（± s）

表3 兩組患者胰島素抵抗情況的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) HOMA-IR HOMA-β FINS( mIU/L )治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 3.69±0.57 2.87±0.43 28.56±8.98 42.75±9.67 7.84±0.58 8.26±0.45魯肽組 45 3.66±0.52 2.39±0.41 28.19±9.03 52.41±9.59 7.79±0.59 8.82±0.48 t 值 0.261 5.420 0.195 4.758 0.405 5.710 P 值 0.397 0.000 0.423 0.000 0.343 0.000

2.4 兩組患者心室重塑指標(biāo)的對(duì)比

治療后，魯肽組患者的心室重塑指標(biāo)優(yōu)于德谷組，P＜0.05。見表4。

表4 兩組患者心室重塑指標(biāo)的對(duì)比（± s）

表4 兩組患者心室重塑指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) IVST（mm）LVPWT（mm）LVMI（g/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 10.65±2.23 8.86±1.95 10.34±1.76 8.63±1.52 94.58±8.31 101.76±6.83魯肽組 45 10.71±1.98 7.31±1.47 10.21±1.75 7.42±1.23 94.32±8.13 107.63±6.58 t 值 0.135 4.258 0.351 4.151 0.150 4.152 P 值 0.446 0.000 0.363 0.000 0.441 0.000

2.5 兩組患者血糖水平的對(duì)比

治療后，魯肽組患者的血糖水平優(yōu)于德谷組，P＜0.05。見表5。

表5 兩組患者血糖水平的對(duì)比（± s）

表5 兩組患者血糖水平的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）GHb（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 9.81±1.09 7.45±0.96 13.28±2.36 9.78±1.79 9.36±0.95 7.98±0.68魯肽組 45 9.76±1.11 6.42±0.93 13.39±2.25 8.16±1.43 9.47±0.98 7.13±0.63 t 值 0.216 5.169 0.226 4.743 0.541 6.151 P 值 0.415 0.000 0.411 0.000 0.295 0.000

2.6 兩組患者不良反應(yīng)的對(duì)比

兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，P＞0.05。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)的對(duì)比[例（%）]

3 討論

德谷胰島素為臨床常用降糖藥物。此藥與人胰島素氨基酸序列的相似度極高。將人胰島素的B30 位蘇氨酸去掉，使用L-r- 谷氨酸連接子在B29 位的賴氨酸上連接1 個(gè)16 碳脂肪二酸側(cè)鏈即可得到德谷胰島素。德谷胰島素能以穩(wěn)定的雙六聚體形式存在于含苯酚及鋅的制劑中，經(jīng)皮下注射后可在苯酚的迅速?gòu)浬⑴c脂肪二酸側(cè)鏈自我集聚效應(yīng)的共同作用下形成具有可溶性的多六聚體，并沉積于注射部位[7]，形成儲(chǔ)存庫(kù)，延緩機(jī)體的吸收速度。在鋅離子的作用下，多六聚體可緩慢解離成單體并進(jìn)入到血液循環(huán)中，通過與血漿白蛋白的結(jié)合，使游離的胰島素分子無(wú)法由毛細(xì)血管壁通過，并能降低皮下吸收變異的可能，起到延遲作用。到達(dá)靶器官后，德谷胰島素與白蛋白解離，與親和力更高的胰島素受體結(jié)合，激活胰島素受體，發(fā)揮作用[8]。因德谷胰島素獨(dú)特的六聚體結(jié)構(gòu)，使藥效可達(dá)40 小時(shí)以上，半衰期超過24 小時(shí)。相較于其他類型胰島素，德谷胰島素的血藥濃度更穩(wěn)定，分布更均勻，注射部位及給藥時(shí)間更具靈活性，并能減少夜間低血糖的發(fā)生。有研究指出，德谷胰島素不但能降低血糖，調(diào)節(jié)代謝，還能激活細(xì)胞信號(hào)通路，引發(fā)多種細(xì)胞效應(yīng)（如促生存、抗炎及抗凋亡等），起到保護(hù)心血管的作用。但長(zhǎng)期大量使用德谷胰島素會(huì)加重高胰島素血癥，增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)心腦血管疾病，故此藥的應(yīng)用存在一定的局限性。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1 類似物，半衰期超過12小時(shí)，被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。利拉魯肽的作用機(jī)制為血糖升高時(shí)，胰腺GLP-1R 與利拉魯肽結(jié)合可使受體偶聯(lián)的G 蛋白被激活，活化腺苷酸環(huán)化酶，使β 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增多。同時(shí)鳥嘌呤核苷酸交換因子和蛋白激酶A 也被激活，其會(huì)磷酸化關(guān)鍵蛋白，使β 細(xì)胞內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。環(huán)磷酸腺苷不斷增加，會(huì)使細(xì)胞膜的K+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，誘使Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)線粒體合成腺嘌呤核苷三磷酸，胰島β 細(xì)胞受激分泌胰島素，使肝糖原分解減少，肝細(xì)胞葡萄糖輸出受到抑制，從而可降低餐后血糖水平。此外，利拉魯肽還具有以下作用：增強(qiáng)胰島素敏感性，進(jìn)而改善胰島素抵抗；阻止胰島α 細(xì)胞生成胰高血糖素，加速β 細(xì)胞增殖，延緩β 細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)機(jī)體中樞性飽食感，延緩胃排空[9-10]。本研究結(jié)果與數(shù)據(jù)分析顯示，兩組患者經(jīng)過治療后TG、TC、HDL-C、LDL-C 均較治療之前得到改善，魯肽組患者的血脂水平好于德谷組，P＜0.05?？梢姡旊穆?lián)合德谷胰島素對(duì)2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的血脂水平有明顯的改善作用。究其原因?yàn)榈鹿纫葝u素能提高血糖的有效吸收及利用，減少皮下吸收變異，利拉魯肽可促進(jìn)胰島素的分泌，加快β 細(xì)胞的分化與增殖，減少β 細(xì)胞凋亡。兩種藥物均能起到降糖的作用，可有效阻止糖轉(zhuǎn)化為脂肪，使血脂水平得到一定程度的降低。利拉魯肽還能降低患者的食欲，降低饑餓程度，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，有利于血糖的穩(wěn)定，并可抵消胰島素引起的體質(zhì)量增加，改善血脂。兩組患者經(jīng)過治療后的CO、SV、LVEDD、LVESD、LVEF 均有所改善，魯肽組患者的心功能指標(biāo)好于德谷組，P＜0.05?？梢姡旊穆?lián)合德谷胰島素可改善2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的心功能，究其原因?yàn)榈鹿纫葝u素與利拉魯肽均具有保護(hù)心血管的作用，可改善細(xì)胞凋亡、炎癥等；利拉魯肽還能減輕心肌損傷，抑制房顫，減輕氧化應(yīng)激，改善心肌肥大及心肌間質(zhì)纖維化。兩組患者經(jīng)過治療后的HOMA-IR、HOMA-β、FINS 均比治療前要好，魯肽組患者的胰島素抵抗情況好于德谷組，P＜0.05?？梢?，利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素可有效減輕胰島素抵抗情況，究其原因?yàn)榈鹿纫葝u素的作用時(shí)間久，半衰期長(zhǎng)，藥效波動(dòng)范圍小，能更好地控制血糖；利拉魯肽可刺激β 細(xì)胞分泌胰島素，提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。兩組患者經(jīng)過治療后的IVST、LVPWT、LVMI 均較治療前得到明顯改善，魯肽組患者的心室重塑指標(biāo)好于德谷組，P＜0.05?？梢?，利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素可促進(jìn)左心室功能的恢復(fù)并延緩心室重塑，究其原因?yàn)榈鹿纫葝u素可降低發(fā)生低血糖的概率，從而可有效抑制心室重塑，改善左心室功能；利拉魯肽與德谷胰島素均具有保護(hù)心血管、改善細(xì)胞凋亡的作用；利拉魯肽還能改善心肌細(xì)胞代謝，預(yù)防心功能障礙，保護(hù)成纖維細(xì)胞，使心肌免受傷害。兩組患者治療后的FPG、2hPG、GHb 均好于治療前，魯肽組患者的血糖水平好于德谷組，P＜0.05?？梢姡旊穆?lián)合德谷胰島素能有效控制患者的血糖水平，究其原因?yàn)榈鹿纫葝u素的作用時(shí)間久，半衰期長(zhǎng)，血藥濃度更穩(wěn)定，分布更均勻，注射部位及給藥時(shí)間靈活；利拉魯肽可刺激β 細(xì)胞分泌胰島素，減少肝糖原分解，抑制肝細(xì)胞葡萄糖輸出，還能阻止胰島α 細(xì)胞生成胰高血糖素，阻止胰島β 細(xì)胞功能衰退，進(jìn)而可達(dá)到長(zhǎng)期控制血糖的目的。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素能有效減輕2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的胰島素抵抗，延緩心室重塑，改善血脂，增強(qiáng)心功能，使血糖得到有效控制，值得推廣與應(yīng)用。