楊婧 張孝鴻 尤玲 張艷 劉倩 張光明 耿雪 尹磊 謝瑞芹

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床最常見的心律失常，房顫患者具有潛在的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。腦卒中是房顫最常見且危害最大的并發(fā)癥之一。近年來隨著導(dǎo)管消融技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物難治性房顫越來越多地采用導(dǎo)管消融治療。然而，導(dǎo)管消融存在一定的復(fù)發(fā)率，研究顯示，非陣發(fā)性房顫、高血壓病、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）增加以及左心房應(yīng)變功能降低是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］。房顫導(dǎo)管消融的基礎(chǔ)是肺靜脈電隔離（pulmonary vein isolation，PVI）。許多非肺靜脈區(qū)域可能是持續(xù)性房顫啟動(dòng)和維持的來源，故需要尋找替代和輔助方法來改善持續(xù)性房顫的消融結(jié)果。左心耳（lef t atrial appendage，LAA）已經(jīng)被公認(rèn)為是非瓣膜性房顫患者血栓的主要來源，經(jīng)皮左心耳封堵（left atrial appendage closure，LAAC）已成為長(zhǎng)期口服抗凝劑的一種替代方法，用于預(yù)防腦卒中或全身性栓塞［3］。除此之外，LAA可能是肺靜脈外誘發(fā)房顫的潛在靶點(diǎn)，已被證實(shí)這些觸發(fā)灶來源于LAA的心內(nèi)膜或心外膜［4］。研究顯示，LAA可導(dǎo)致至少27%房性心律失常的復(fù)發(fā)［5］。PVI聯(lián)合LAA的經(jīng)驗(yàn)性電隔離減少了持續(xù)性房顫患者消融治療后房性心律失常的復(fù)發(fā)率［6-7］。已有研究顯示，外科的LAA結(jié)扎導(dǎo)致LAA單極電壓和雙極電壓的急性降低，提示LAA缺血性壞死［8］。這些變化是長(zhǎng)期LAA電隔離的標(biāo)志［9］。LAALA-AF注冊(cè)研究［10］則進(jìn)一步證明了心外膜LAA結(jié)扎對(duì)持續(xù)性房顫患者消融成功率的積極影響。與心外膜結(jié)扎導(dǎo)致遠(yuǎn)端LAA壞死或纖維化不同，心內(nèi)膜LAA封堵只是在LAA和左心房之間形成機(jī)械屏障，然而封堵器對(duì)LAA有壓迫作用，可能阻滯LAA內(nèi)電位的傳出。LAAC是否可以減少LAA電活動(dòng)以達(dá)到抗心律失常的效果進(jìn)而改善晚期房顫的消融結(jié)果并不清楚。除此之外，器械置入的機(jī)械刺激是否會(huì)對(duì)房性心律失常的復(fù)發(fā)產(chǎn)生不良影響尚需進(jìn)一步研究。既往研究對(duì)于LAAC聯(lián)合射頻消融對(duì)左心房功能的影響進(jìn)行了闡述［11］，針對(duì)上述問題，本研究比較LAAC聯(lián)合PVI與單純PVI治療持續(xù)性房顫患者的安全性、有效性以及消融復(fù)發(fā)率，并進(jìn)一步探討在PVI的基礎(chǔ)上，額外的LAAC是否會(huì)影響房顫的消融復(fù)發(fā)率，為探索持續(xù)性房顫最佳治療方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2015年4月至2018年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科接受射頻消融和Watchman封堵器行LAAC的非瓣膜性持續(xù)性房顫患者66例（一站式組）。持續(xù)性房顫定義為房顫持續(xù)時(shí)間超過7 d，長(zhǎng)程持續(xù)性房顫定義為持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月［12］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）對(duì)抗心律失常藥物無效的癥狀性非瓣膜性持續(xù)性房顫患者；（3）CHA2DS2-VASc≥2分（男性）或CHA2DS2-VASc≥3分（女性）；（4）HASBLED評(píng)分≥3分；（5）不適合長(zhǎng)期抗凝或在規(guī)范抗凝的基礎(chǔ)上仍發(fā)生血栓栓塞事件；（6）首選Watchman LAAC作為長(zhǎng)期口服抗凝劑的替代治療［13］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）LAA內(nèi)有血栓；（2）左心房擴(kuò)大（≥60 mm）；（3）嚴(yán)重的瓣膜性心臟?。唬?）合并嚴(yán)重心功能不全；（5）接受額外的消融線或心房復(fù)雜碎裂電位（complex f ractionated atrial electrograms，CFAE）消融策略的患者。同時(shí)納入同期在本中心接受射頻消融的持續(xù)性房顫患者174例作為對(duì)照組（射頻消融組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）對(duì)抗心律失常藥物無效的癥狀性非瓣膜性持續(xù)性房顫患者。排除標(biāo)準(zhǔn)同一站式組。

考慮到一站式組栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)較高，基線不匹配，故使用EmpowerStats軟件（http：//www.empowerstats.com）對(duì)年齡、性別、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行1︰1傾向性評(píng)分匹配。最終從每組中選取65例患者納入分析。本研究方案得到了河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前采集患者臨床信息及病史，并計(jì)算患者的CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分。所有患者在術(shù)前均行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）以排除左心房血栓，心臟CT以完善心臟左心房及肺靜脈結(jié)構(gòu)重建。一站式組在術(shù)前評(píng)估LAA的尺寸和深度。

1.2.2 射頻消融 在清醒鎮(zhèn)靜及局部麻醉下進(jìn)行。消融導(dǎo)管（Thermocool SMARTTOUCH；Biosense Webster）進(jìn)入左心房，在三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（CARTO 3；Biosense Webster，Irvine，CA，USA）指導(dǎo)下構(gòu)建左心房及肺靜脈模型。沿肺靜脈前庭在環(huán)肺靜脈電位指引下行PVI，標(biāo)測(cè)導(dǎo)管（Lasso?NAV Eco，Biosense Webster）用于記錄消融之前、期間和之后的肺靜脈電位，驗(yàn)證PVI完全。本研究中所有患者均未進(jìn)行額外的線性消融或CFAE消融。當(dāng)患者在手術(shù)期間為房顫心律時(shí)使用伊布利特1 mg、靜脈滴注進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)復(fù)。對(duì)于消融后未恢復(fù)為竇性心律的患者，進(jìn)行心臟電復(fù)律以終止房顫。

1.2.3 LAAC 一站式組患者在射頻消融術(shù)后即刻在X線透視和TEE引導(dǎo)下置入LAA封堵器（Watchman；Boston Scientific，Marlborough，MA，USA）。行LAA血管造影，測(cè)量LAA頸部的最大寬度和深度，以選擇合適的封堵器尺寸。選擇比LAA頸部最大寬度大10%～20%的器械使其有足夠的壓縮比及壓力以保持封堵器的穩(wěn)定性。送入封堵器固定在LAA內(nèi)，封堵盤完全覆蓋在LAA口，通過牽拉測(cè)定其穩(wěn)定性。在釋放封堵器之前，確保沒有或＜5 mm的殘留分流，滿足PASS［P：position（位置），A：anchor（錨定），S：size（壓縮），S：seal（封閉）］原則釋放封堵器。

1.2.4 臨床有效性及安全性 一站式組患者在術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)接受系統(tǒng)的TEE檢查，觀察器械相關(guān)血栓、封堵器位置以及殘余分流以評(píng)估LAAC的效果。記錄兩組患者圍術(shù)期及隨訪期間不良事件，包括圍術(shù)期及隨訪期間發(fā)生的血栓栓塞、出血、心包積液及心臟壓塞、手術(shù)相關(guān)死亡以及其他相關(guān)并發(fā)癥。

1.2.5 術(shù)后治療及房顫復(fù)發(fā)的隨訪 所有患者術(shù)后3個(gè)月均接受抗心律失常藥物胺碘酮（200 mg、每日3次，一周后減量至200 mg、每日2次，一周后減量至200 mg、每日1次后維持）和利伐沙班（15 mg、每日1次）抗凝治療。如果在3個(gè)月時(shí)TEE未檢測(cè)到器械相關(guān)血栓或殘余分流≥5 mm，則一站式組患者再進(jìn)行3個(gè)月的雙重抗血小板治療［阿司匹林（100 mg、每日1次 ）+氯吡格雷（75 mg、每日1次）］，并繼續(xù)口服阿司匹林至術(shù)后12個(gè)月。在隨訪期間，患者有不適癥狀及時(shí)記錄心電圖，所有患者在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)房性心律失常的復(fù)發(fā)率。術(shù)后3個(gè)月為空白期，空白期內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期事件，不計(jì)入總體復(fù)發(fā)率［14］。房顫復(fù)發(fā)的定義為在術(shù)后3個(gè)月沒有應(yīng)用抗心律失常藥物治療的情況下持續(xù)超過30 s的房性心律失常，包括房顫、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過速。記錄早期事件首次房顫復(fù)發(fā)時(shí)間以及3個(gè)月空白期后首次房顫復(fù)發(fā)時(shí)間，研究的主要終點(diǎn)是3個(gè)月空白期后首次房顫復(fù)發(fā)的時(shí)間。比較兩組早期事件及房顫復(fù)發(fā)的發(fā)生率，并進(jìn)一步探討早期事件及房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用S P S S 2 0.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（I B M，Armonk，NY，USA）進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)來確定數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，而非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示。計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)性）或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)（非正態(tài)性）和卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者的消融成功率，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較兩組無心律失常生存期的差異。采用多因素Cox回歸分析評(píng)估早期事件及房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征比較

兩組患者在性別、年齡、房顫類型、吸煙、飲酒、異常INR值、高血壓病、冠心病、糖尿病、腦卒中、出血、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者的基線特征比較Table 1 The comparison of baseline characteristics between two groups

2.2 兩組患者的術(shù)中資料及圍術(shù)期并發(fā)癥比較

所有患者均進(jìn)行了P V I，并沒有進(jìn)行額外的線性消融或C FA E消融。一站式組射頻消融時(shí)間［（106.0±28.1）min比（109.1±22.4）min，P=0.490］、消融曝光時(shí)間［6（4，7）min比6（4，8）min，P=0.842］與射頻消融組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一站式組L A A C 手術(shù)時(shí)間為（46.5±20.0）min，封堵曝光時(shí)間為［5（4，6）］min。圍術(shù)期一站式組出現(xiàn)3例手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥：1例患者于術(shù)后第1天出現(xiàn)心包積液，經(jīng)過心包置管抽液后好轉(zhuǎn)出院；1例患者于術(shù)后第2天出現(xiàn)急性左心衰竭，經(jīng)過利尿治療后癥狀好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)了股動(dòng)脈血腫，加壓包扎后好轉(zhuǎn)。射頻消融組出現(xiàn)1例股動(dòng)脈血腫，加壓包扎后好轉(zhuǎn)。兩組圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者的圍術(shù)期特征及術(shù)后隨訪比較Table 2 Periprocedural characteristics and postoperative complications

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較

一站式組患者在3個(gè)月的TEE隨訪中未發(fā)現(xiàn)＞5 mm殘余分流，1例患者出現(xiàn)器械相關(guān)血栓，口服華法林3個(gè)月后復(fù)查TEE血栓消失。在12個(gè)月的隨訪中，沒有患者出現(xiàn)器械脫位、血栓栓塞或缺血性腦卒中事件。一站式組出現(xiàn)2例出血事件，其中1例患者出現(xiàn)大出血事件（患者于2個(gè)月接受利伐沙班治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重腦出血）經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)；1例出現(xiàn)輕微出血事件（患者于6個(gè)月接受雙重抗血小板治療時(shí)發(fā)生鼻出血）未予特殊診治，后期隨訪出血緩解，沒有出血相關(guān)死亡事件。射頻消融組出現(xiàn)1例出血事件，患者在房顫消融后3個(gè)月出現(xiàn)腦出血，經(jīng)保守治療后緩解。無血栓栓塞及缺血性腦卒中事件發(fā)生。兩組術(shù)后不良事件的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

2.4 兩組患者房顫復(fù)發(fā)率

在3 個(gè)月的空白期，共有3 2 例患者檢測(cè)到房性心律失常，一站式組較射頻消融組早期事件發(fā)生率高（3 0.8%比18.5%，L o g-r a n kP=0.224，圖1），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在12個(gè)月的隨訪中，一站式組房顫復(fù)發(fā)率與射頻消融組相比（27.7%比24.6%，Log-rankP=0.984，圖2），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 一站式組及射頻消融組術(shù)后患者早期事件的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of early events in combined therapy group and catheter ablation group

圖2 一站式組及射頻消融組術(shù)后患者房顫復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of atrial f ibrillation recurrence in combined therapy groupand catheter ablation group

2.5 早期事件及房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素

應(yīng)用Cox回歸分析，根據(jù)預(yù)先指定的基線特征包括房顫類型、高血壓病、年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分進(jìn)行校正，結(jié)果顯示，在空白期（HR1.44，95%CI0.72～2.86，P=0.300）或長(zhǎng)期隨訪期（HR0.95，95%CI0.47～1.90，P=0.876）均沒有確定不同術(shù)式與早期事件及房顫復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性。詳見表3。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析早期事件及房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of predictorsof early events and atrial f ibrillation recurrence

3 討論

本研究結(jié)果提示，對(duì)于腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)及出血高風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)性房顫患者，心內(nèi)膜置入左心耳封堵裝置對(duì)房顫的復(fù)發(fā)率無明顯影響。在射頻消融的基礎(chǔ)上加行LAAC是安全有效的。

既往研究顯示，房顫患者導(dǎo)管消融的成功率為20%～70%不等，并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)成功率顯著下降，尤其是非陣發(fā)性房顫患者［15-17］。LAA已被證實(shí)可能是肺靜脈外的房顫潛在誘發(fā)靶點(diǎn)，在房顫的啟動(dòng)和維持中起到重要作用，最佳的治療措施是環(huán)LAA的完全電隔離。PVI聯(lián)合LAA電隔離降低了持續(xù)性房顫患者消融治療后房性心律失常的復(fù)發(fā)率［6-7］。近期的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究也進(jìn)一步證實(shí)了LAA電隔離聯(lián)合PVI治療持續(xù)性房顫的可行性［18］。理論上講，由于Watchman封堵器位于LAA內(nèi)部，LAA封堵器置入后對(duì)LAA有壓迫作用，可能阻滯LAA內(nèi)電位的傳出。LAAC聯(lián)合射頻消融可以減少消融的復(fù)發(fā)率，預(yù)防血栓栓塞，避免了長(zhǎng)期口服抗凝劑治療。然而本研究結(jié)果顯示，LAAC對(duì)房顫復(fù)發(fā)并無明顯影響。這可能由于以下原因：（1）與心外膜結(jié)扎導(dǎo)致遠(yuǎn)端LAA壞死或纖維化不同，心內(nèi)膜面的機(jī)械隔離，可能對(duì)LAA的電活動(dòng)影響有限；（2）LAAC后由于左心房順應(yīng)性下降，可加劇左心房重構(gòu)，表現(xiàn)為左心房容積較術(shù)前顯著增加［19-20］，而增大的左心房容積與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)［21］。這些不良影響可能抵消了LAAC對(duì)LAA電活動(dòng)的積極作用。目前還沒有明確的證據(jù)表明使用機(jī)械裝置在心內(nèi)膜阻塞LAA會(huì)導(dǎo)致LAA電隔離或電活動(dòng)減少，LAAC對(duì)房顫復(fù)發(fā)率的影響需要在更大的LAAC患者隊(duì)列中得到證實(shí)。

此外，本研究顯示，在3個(gè)月以內(nèi)的空白期，一站式組早期事件發(fā)生率高于射頻消融組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，一站式組和射頻消融組早期事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而置入式心臟事件循環(huán)記錄器結(jié)果顯示，相比單純PVI，PVI聯(lián)合LAAC可能會(huì)由于LAA的炎癥及機(jī)械刺激導(dǎo)致消融術(shù)后空白期更高的房顫負(fù)荷［22］。因此推測(cè)，器械置入早期的機(jī)械刺激可能對(duì)房性心律失常的復(fù)發(fā)產(chǎn)生不良影響。近期我中心的一項(xiàng)研究結(jié)果也間接支持了這一推論。結(jié)果顯示，在射頻消融的基礎(chǔ)上，加行LAAC可能會(huì)造成左心房功能包括左心房存儲(chǔ)及管道功能的一過性下降，這種下降從術(shù)后一周開始，持續(xù)到3個(gè)月［11］。這些不良影響可能造成了LAAC術(shù)后早期房顫負(fù)荷增加，這提示術(shù)后3個(gè)月內(nèi)抗凝治療尤為重要。

本研究中，一站式手術(shù)相較于單純射頻消融，并沒有額外的并發(fā)癥發(fā)生，只是增加了手術(shù)時(shí)間。研究結(jié)果再一次印證了一站式手術(shù)的安全性。盡管一站式手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，心腔內(nèi)操作增加，但是一站式組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率與射頻消融組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮隨著術(shù)者熟練程度的變化，LAAC的并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)大幅下降，這也與國(guó)外的大規(guī)模臨床研究結(jié)果相一致［23］。值得注意的是，兩組患者圍術(shù)期均出現(xiàn)了股動(dòng)脈血腫，這與術(shù)者術(shù)中反復(fù)穿刺誤穿動(dòng)脈以及患者股動(dòng)靜脈走行變異相關(guān)，臨床表現(xiàn)為穿刺部位疼痛、腫脹及瘀斑，盡早識(shí)別與處理是治療的關(guān)鍵。此外，兩組患者術(shù)后均需應(yīng)用口服抗凝藥，可能會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于出血高?；颊咝g(shù)后應(yīng)加強(qiáng)隨訪。射頻消融與LAAC具有相同的手術(shù)路徑，一站式手術(shù)可減少多次介入操作對(duì)患者的損傷，減少抗凝劑應(yīng)用產(chǎn)生的出血事件以及多次手術(shù)給患者帶來的痛苦。研究顯示，對(duì)于腦卒中及出血高危房顫患者而言，與單純的射頻消融治療相比，一站式可能是一種具有高成本效益的治療選擇［24］，可以作為腦卒中及出血高?；颊咧委煼款澋囊环N選擇。

本研究有一定的局限性。本研究為單中心非隨機(jī)研究，樣本量較小。此外，本研究中房顫的復(fù)發(fā)率主要依靠心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖診斷，可能忽略了一些無癥狀的房顫復(fù)發(fā)患者，低估了術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突