吳涵芝 尹艷偉 葉新和 楊承健

目前心血管疾病仍是全球死亡的最主要原因，其中冠心病患者約占50%［1］。全球每年有700萬人被診斷為急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）［2］。ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）［3］。據(jù)文獻報道，近50%的STEMI患者有多支冠狀動脈病變［4］。罪犯病變定義為引起一次ACS事件發(fā)生的主要病變斑塊，根據(jù)血管造影結果、心電圖變化和（或）左心室壁運動異常可以確定罪犯病變斑塊的位置，并可通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）恢復血流；在冠狀動脈上其余的斑塊則被定義為非罪犯病變（non-culprit coronary lesion，NCCL）［5］。研究表明，NCCL進展是發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）的獨立危險因素［6］，需要關注。本文將探討在現(xiàn)有的技術條件下如何評估NCCL以及如何干預、何時干預等問題。

1 評估手段

關于NCCL是否需要進一步干預，需要評估病變的血流狀態(tài)以及斑塊特征，還要結合患者整體的血液檢查指標。

1.1 侵入性評估手段

1.1.1 冠狀動脈血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）評估血運條件 相較于傳統(tǒng)的冠狀動脈造影，冠狀動脈生理學檢查可進一步評估病變的血流儲備能力。FFR定義為存在狹窄病變情況下該冠狀動脈供給心肌的最大血流量與理論上無狹窄情況下心肌所能獲得最大血流量的比值。通過靜脈泵入或者冠狀動脈彈丸式注射腺苷擴張冠狀動脈，在冠狀動脈供血區(qū)域小血管最大化擴張、中心靜脈壓無明顯升高的情況下，F(xiàn)FR近似等于冠狀動脈狹窄遠端壓與主動脈壓的比值［7］。迄今為止已有多項研究表明，當FFR＞0.80時，推遲冠狀動脈病變的血運重建是安全的［8-13］。Ntalianis等［14］研究了75例STEMI患者和26例NSTEMI患者，發(fā)現(xiàn)STEMI和NSTEMI患者NCCL的FFR測量值在發(fā)作急性期、4周后差異均無統(tǒng)計學意義，表明在急性期通過FFR評估NCCL缺血嚴重程度是可靠的。因此2021年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）冠狀動脈血運重建指南［7］將其上升為Ⅰa類的評估手段。未來FFR取值有待進一步細分。研究表明，基于同樣的FFR值，ACS患者延遲處理NCCL的MACE風險高于穩(wěn)定性冠心病患者［15-16］。不同于使用0.80這個界值去劃分穩(wěn)定性冠心病患者的治療方法，ACS患者或許需要不同的界值。

1.1.2 腔內(nèi)影像評估斑塊形態(tài) Ross等［17］發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化進展的兩種可能方式：（1）隱匿起病，繼發(fā)于平滑肌細胞的緩慢增殖；（2）快速進展，斑塊破裂或因斑塊內(nèi)出血后斑塊突然擴張時，激活血栓形成，動脈管腔突然發(fā)生變化。第2種機制與ACS的發(fā)病密切相關。大約75%的ACS是由不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)的血栓所造成的［18］，病理研究發(fā)現(xiàn)這部分斑塊具有如下特征：較大的脂質(zhì)壞死核心，表面被覆較薄的纖維帽，含有大量巨噬細胞，極少可見平滑肌細胞［19］。當最小纖維帽厚度（fibrous cap thickness，F(xiàn)CT）＜65 μm，稱之為薄纖維帽粥樣斑塊（thin cap fibroatheroma，TCFA）［19］。這部分斑塊易于破裂，但在冠狀動脈造影中常表現(xiàn)為輕中度狹窄，F(xiàn)FR也無法發(fā)現(xiàn)，因此需要借助可以定性及定量描述斑塊形態(tài)的技術，血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）及光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）應運而生。

IVUS利用超聲探頭獲取病變血管內(nèi)部結構，穿透深度4～8 mm［20］，可達血管的外彈力膜，可以測量管腔直徑、斑塊負荷以及評估血管的重塑模式；可以識別斑塊破裂、血栓、衰減斑塊等［21］，但分辨率較低，對斑塊成分的準確解讀有一定的局限性。利用虛擬組織成像結合IVUS，又名虛擬組織學（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS）來實時掃描獲取斑塊的組成成分［22］，可以識別纖維斑塊、纖維脂質(zhì)斑塊、鈣化和壞死核心。既往PROSPECT研究［23］利用VH-IVUS總結出不穩(wěn)定病變通常都具有如下特征：斑塊負荷≥70%，最小管腔面積（minimal lumen area，MLA）≤4.0 mm2，VH-IVUS定義的TCFA是與3年MACE相關最高風險的表型。而無論是灰階IVUS還是VH-IVUS的分辨率都不足以準確地測量出最小FCT，此后又衍生出整合背向散射IVUS（integrated backscatter-intravascular ultrasound，IB-IVUS）、血管內(nèi)超聲內(nèi)膜硬度圖（intravascular ultrasound palpogram，IV-USP）、彩色編碼IVUS（color-coded intravascular ultrasound，iMAP-IVUS）等新型后處理技術，提高了分辨能力，從而使得IVUS可以更加具體、定量地描繪斑塊的組成成分及形態(tài)［24］。PROSPECT Ⅱ［25］將IVUS與近紅外光譜成像（near-infrared spectroscopy，NIRS）結合起來，普通灰階IVUS區(qū)別脂質(zhì)斑塊和纖維斑塊的能力欠佳，而NIRS能彌補這一缺陷。NIRS能自動檢測和定量脂質(zhì)含量，形成一個動脈壁脂質(zhì)分布圖，可以更好地識別具有較大脂質(zhì)核心的斑塊。

OCT應用近紅外光干涉成像接收并記錄不同深度生物組織成分的反射光，經(jīng)計算機系統(tǒng)處理得到生物組織斷層圖像。其軸向分辨率達到了10 μm，是IVUS的10倍，利用不同成分的組織對光的散射程度不同，可以區(qū)別纖維、脂質(zhì)和鈣化斑塊［26］。相較于IVUS，OCT可以測量脂質(zhì)斑塊最小FCT，在目前的影像技術中診斷TCFA的準確度最高［27］，但其穿透深度只有1～2 mm［28］，無法測量血管的重塑模式。CLIMA研究［29］對1 003例患者的左前降支近段進行OCT分析，共納入1 776個非罪犯斑塊，隨訪1年發(fā)現(xiàn)同時具備MLA＜3.5 mm2，F(xiàn)CT＜75 μm，脂質(zhì)弧度＞180°，巨噬細胞浸潤這4個特征是不良事件的獨立預測因子。對ACS患者三支血管進一步分析，可以總結出TCFA的分布集中點［30］：左前降支近段40 mm、距右冠狀動脈口20～40 mm和60～90 mm以及距左回旋支口20～30 mm。2021年公布的COMBINE OCT-FFR研究［31］納入550例接受FFR評估的患者，對FFR≤0.80的患者行血運重建，若FFR＞0.80進一步行OCT檢查，比較18個月后FFR陰性TCFA陰性組和FFR陰性TCFA陽性組的主要終點事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義（3.1%比13.3%，P＜0.001）。表明在患有糖尿病的冠心病患者中，即使FFR未明確證明缺血，利用OCT盡早識別易損斑塊提前干預或可改善患者的預后。

IVUS、NIRS以及OCT為尋找易損斑塊、早期識別及早期干預提供了基礎，三者的成像特點見表1。近年來有研發(fā)人員嘗試將兩種有創(chuàng)成像技術融合在一個設備上，如OCT-IVUS一體機的誕生，以及利用人工智能（artificial intelligence，AI）將成像技術和功能學分析融為一體，無需使用壓力導絲和血管擴張藥物；基于OCT的FFR（optical coherence tomographyderived fractional flow reserve，OFR）系統(tǒng)［32］可在獲取冠狀動脈OCT影像后即刻運算，完成血管解剖結構和生理功能學評估，解決了以往需要分別進行2次有創(chuàng)檢查（OCT和FFR）的不足，同樣還有基于IVUS的FFR（IVUS-based FFR，UFR）。

表1 IVUS、OCT、NIRS 成像特點對比Table 1 Comparison of the imaging characteristics of IVUS，OCT and NIRS

1.2 非侵入性影像學檢查

侵入性檢查伴隨一定的風險且費用較高，其他一些無創(chuàng)的檢查如冠狀動脈CT血管造影（coronary CT angiography，CCTA）、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）以及核素心肌顯像也被用于評價血管的血流情況和識別易損斑塊，三者間的對比見表2。

表2 CCTA、CMR、PET 成像特點對比Table 2 Comparison of the imaging characteristics of CCTA，CMR and PET

CCTA不僅可以評估心外膜血管的狹窄程度，也可以識別高危斑塊［33］，對指導血運重建有一定的價值。研究發(fā)現(xiàn)CCTA出現(xiàn)高危斑塊與不良的預后相關［34-35］。事實上，CCTA受到空間分布率的限制（約400 μm），無法看到斑塊的纖維帽，但脂質(zhì)核心作為斑塊內(nèi)衰減值較低的成分，可以被檢測到［36］。CCTA顯示的高危斑塊特征包括低密度斑塊、正性重構、點狀鈣化和“餐巾環(huán)”征。同一病變中出現(xiàn)兩個及兩個以上上述特征可被定義為易損斑塊［33］。Yu等［36］納入172例穩(wěn)定型心絞痛患者，利用CCTA對其NCCL進行間隔1～1.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)進展組低衰減斑塊（low-attenuation plaque，LAP；定義為斑塊內(nèi)體素值＜30 HU）及“餐巾環(huán)”征出現(xiàn)的頻率更高，且LAP的存在是患者發(fā)生MACE的獨立危險因素。Tan等［37］也發(fā)現(xiàn)ACS患者NCCL進展組基線CCTA上出現(xiàn)LAP的比例更高且心外膜脂肪組織的容積更大。另外，2013年Taylor等［38］提出CT-FFR，憑借計算機流體力學（computed fluid dynamics，CFD）利用CCTA數(shù)據(jù)可模擬計算FFR值，最初DISCOVER-FLOW研究［39］發(fā)現(xiàn)CTFFR判斷病變血流受限程度與有創(chuàng)FFR有較好的一致性，隨后DeFACTO研究［40］、NXT研究［41］也證實了這一點。

2002年有學者研究發(fā)現(xiàn)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以識別人體內(nèi)頸動脈粥樣硬化斑塊的不同特征形態(tài)［42］，如脂質(zhì)核心、斑塊內(nèi)出血以及新生血管。受限于心臟每時每刻在不停地跳動，MRI在冠狀動脈方面的研究還處于初始階段。Károlyi等［43］選取28例患者的冠狀動脈標本做體外MRI檢查，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)斑塊在T2加權成像上表現(xiàn)為低信號，鈣化僅僅在T1加權成像上表現(xiàn)為低信號，并以病理為金標準證明MRI在識別鈣化斑塊和富含脂質(zhì)斑塊有較高的敏感度和特異度。對于心肌梗死后患者，延遲釓增強成像可以全面評價梗死的范圍和程度，小分子釓是細胞外對比劑，不能通過細胞膜，當出現(xiàn)急性心肌損傷，釓可通過受損的細胞膜進入細胞內(nèi)，出現(xiàn)局部濃聚現(xiàn)象［44-45］。Everaars等［46］對多支病變的心肌梗死患者行磁共振灌注成像和延遲釓增強成像，發(fā)現(xiàn)CMR與FFR對STEMI術后NCCL的評價也具有較好的一致性。

放射性核素心肌顯像主要分為正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）兩種［47］。PET通過用同位素示蹤劑如18F標記人體代謝所需的物質(zhì)如葡萄糖，觀察在體內(nèi)的動態(tài)變化；SPECT常使用99mTc標記物觀察其在體內(nèi)不同組織間的分布情況。與CMR的發(fā)展一樣，PET首先被用于頸動脈粥樣硬化斑塊的研究，18氟-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）高攝取區(qū)提示局部炎癥活動［48］。Joshi等［49］前瞻性地納入40例心肌梗死患者和40例穩(wěn)定性冠心病患者，并完成PET掃描，后者還接受了侵入性IVUS掃描，18氟-氟化鈉（18F-NaF）高攝取分布區(qū)域相較于低攝取區(qū)在IVUS上具有更多易損斑塊的特征，如：壞死核心、正性重構和點狀鈣化。在頸動脈樣本中，明顯的18F-NaF攝取發(fā)生在所有頸動脈斑塊破裂的部位，并與活動性鈣化、巨噬細胞浸潤、細胞凋亡和壞死的組織學證據(jù)相關。既往也有研究使用SPECT鑒別具有TCFA樣特征的易損斑塊，但證明SPECT診斷價值的相關臨床證據(jù)尚有限。

1.3 血檢指標

Naghavi等［50］在2003年提出了“心血管易損患者”這一概念，是指易于發(fā)生ACS及心原性死亡的患者，其認為冠狀動脈粥樣硬化以及血栓事件的發(fā)生涉及到凝血、代謝和免疫3個系統(tǒng)，因此評估未來不良事件發(fā)生率不僅僅要從局部尋找易損斑塊，還需要結合患者的血檢指標。脂蛋白a［51］、血糖變異性［52］、尿白蛋白/肌酐比值［53］、超敏C反應蛋白［54-55］、單核細胞/淋巴細胞（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）比值［56］、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP9）［57-58］等升高都被證明是影響NCCL進展的危險因素。這些指標提示內(nèi)皮細胞功能障礙、炎癥系統(tǒng)激活以及心肌能量代謝紊亂。其中，MMP9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，有蛋白水解酶活性，可以降解細胞外基質(zhì)［59］，導致纖維帽變薄致斑塊進展。近年來代謝學組研究的開展關注到一些小分子代謝產(chǎn)物，如：4-羥脯氨酸下降與不良心血管事件相關［60］，其參與阻止低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）與血管壁脂蛋白的結合和釋放，同時也是一種膠原形成化合物，可穩(wěn)定斑塊結構；新型標志物如新型環(huán)狀RNA circDYSF在不穩(wěn)定斑塊患者的外周血中表達增加［61］，可能參與腺苷酸激活的蛋白激酶［adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］和溶酶體信號通路，介導巨噬細胞和平滑肌細胞表型的轉(zhuǎn)變。

2 目前干預手段

目前對NCCL的干預手段主要包括血運重建和保守藥物治療。

2.1 血運重建

2.1.1 完全血運重建地位上升 2015年以前的STMEI指南是不推薦在處理罪犯血管的同時處理非罪犯血管的，當時認為對NCCL的干預可能損傷健康心肌。但是隨著隨機對照研究的進展，PRAMI研究［62］、CvLPRIT研究［63］、Compare-Acute研究［12］、DANAMI-3—PRIMULTI研究［10］、PRAGUE-13研究［64］發(fā)現(xiàn)預防性地行完全血運重建相比于僅處理罪犯病變可以在不增加圍術期并發(fā)癥風險的情況下改善患者的預后。2015年AHA STEMI指南［65］提出對血流動力學穩(wěn)定的多支血管病變，可以考慮在處理罪犯血管的同時進行完全血運重建（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。但既往研究都沒有證明完全血運重建可以顯著降低單一終點新發(fā)心肌梗死的發(fā)生率，提高完全血運重建的地位尚欠缺絕對的說服力。2019年Complete研究［66］獲取了新的進展，納入4 041例STEMI合并多支冠狀動脈病變患者，對患者平均隨訪3年，結果證實行完全血運重建與僅處理罪犯病變相比可顯著降低新發(fā)心肌梗死風險（5.4%比7.9%；HR0.68，95%CI0.53～0.86）。據(jù)此2021年AHA冠狀動脈血運重建指南［7］中首次提出，對多支病變的STMEI患者，如果患者血流動力學穩(wěn)定，在開通罪犯血管后，推薦對狹窄程度嚴重的非梗死相關動脈（非左主干病變直徑狹窄≥70%）行分期PCI（Ⅰa類推薦）。

2.1.2 即刻與分期血運重建 根據(jù)造影、FFR以及腔內(nèi)影像評估的結果，明確干預目標后對NCCL是即刻行介入治療還是擇期處理，目前相關臨床證據(jù)有限。CvLPRIT研究［63］即刻PCI組和分期PCI組在關于死亡、復發(fā)心肌梗死和心力衰竭的復合終點結局之間是有差異的，但差異無統(tǒng)計學意義。Kornowski等［67］分析Horizons-AMI研究，比較STEMI患者首次完全PCI和分期PCI的預后，發(fā)現(xiàn)兩者之間新發(fā)心肌梗死和再次血運重建率差異無統(tǒng)計學意義，但是前組患者的全因死亡率、心原性死亡率、MACE和支架內(nèi)血栓形成（尤其是術后30 d）發(fā)生率更高。FLOWER-MI研究［68］納入1 171例STEMI合并多支病變患者，隨訪發(fā)現(xiàn)1年后分期血運重建組的復合MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死和再次血運重建）發(fā)生率（4.9%）相較首次完全血運重建組（2.3%）差異無統(tǒng)計學意義（HR1.44，95%CI0.39～12.69，P=0.64）。分期完全血運重建并不完全優(yōu)于即刻完全血運重建。但現(xiàn)實中臨床醫(yī)師大多持謹慎態(tài)度，傾向擇期干預。2021年AHA冠狀動脈血運重建指南［7］也推薦對STEMI患者NCCL行分期PCI（Ⅰa類推薦），指南提示是否選擇即刻干預NCCL，取決于患者的基線資料、病變復雜程度，還需要評估再灌注容量超負荷和對比劑腎病的風險。若患者左心室充盈壓和腎功能正常，且罪犯病變和NCCL不復雜，可以考慮行即刻完全血運重建（Ⅱb類推薦）。反之，如果患者合并有心原性休克，推薦首次僅開通罪犯血管。

2.1.3 分期血運重建的時間 在既往的隨機對照研究中，分期血運重建的時機不盡相同，從住院期間完成到首次PCI術后2個月時間不等：DANAMI-3—PRIMULTI研究［10］選擇在處理罪犯病變2 d后完成分次手術，CvLPRIT研究［63］及Complete研究［66］根據(jù)病變復雜程度、術者的判斷以及患者的要求決定，但不超過心肌梗死后45 d。其中，Complete研究結果表明分次手術的效果并未受到分期手術時間的影響，無論是在院內(nèi)完成還是出院后45 d內(nèi)完成，患者發(fā)生心原性死亡及再次心肌梗死的風險都降低了。美國一項對心內(nèi)科術者的相關調(diào)查顯示［69］，針對STEMI患者大多數(shù)學者（62%）建議等待15 d后再完成分期手術；而對于NSTEMI和UA患者，分歧較大，55%的學者建議在初次血運重建2周后行再次PCI，22%的學者認為應在住院期間完成。出院后分期手術可避免發(fā)生對比劑蓄積以及減少二次穿刺引起的血管并發(fā)癥。2 d、2周還是2個月，目前還缺少相關的臨床試驗證據(jù)，優(yōu)化分期手術時間仍需進一步探索。

2.1.4 血運重建方法目前介入治療主要包括支架置入、球囊擴張以及冠狀動脈旋磨等。支架類型包括裸金屬支架（bare metal stent，BMS）、藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）和可降解支架［70］。Bourantas等［71］比較生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）與BMS置入后對易損斑塊TCFA穩(wěn)定性的影響。發(fā)現(xiàn)BVS和BMS都可以促進新生內(nèi)膜的形成，從而覆蓋底部的斑塊，增加FCT，使得斑塊破裂的概率降低；并且BVS相較于BMS不會影響到管腔直徑。PROSPECT Ⅱ的子研究ABSORB［72］納入898例心肌梗死患者，選取非血流限制的中度狹窄病變，且斑塊負荷＞65%，隨機分為BVS治療組和藥物治療組，發(fā)現(xiàn)25個月后BVS組的MLA明顯大于藥物組［（6.9±2.6）mm2比（3.0±1.0）mm2，P＜0.0001］，且BVS組顯著降低了斑塊負荷（6.2%比26.9%，P＜0.0001）。正在進展中的PREVENT研究較該研究擴大了樣本量，繼續(xù)驗證支架置入對易損斑塊及對患者預后的影響。此外Her等［73］聚焦于西羅莫司（雷帕霉素）藥物涂層球囊擴張后的效益，隨訪9個月后發(fā)現(xiàn)血管和管腔面積明顯增大；冠狀動脈血流恢復，F(xiàn)FR無明顯下降；TCFA數(shù)量減少，斑塊FCT增加，斑塊發(fā)生修飾和趨于穩(wěn)定。目前介入方式選擇多樣化，各類支架以及藥物球囊的長期對比還需要開展更多前瞻性研究。

2.2 保守治療

除了支架置入術，強化藥物治療也是很重要的環(huán)節(jié)。目前關注的焦點在于強化抗栓、降脂以及抗炎。ACS患者若沒有出血禁忌一般需口服阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑12個月，其中PEGASUS-TIMI 54研究［74］發(fā)現(xiàn)使用替格瑞洛相比氯吡格雷可降低ACS因NCCL而復發(fā)的風險。既往研究證實他汀類藥物同時具有降脂及抗炎兩種作用，可以穩(wěn)定斑塊［75］，降低MACE的發(fā)生率。2019年歐洲血脂異常管理指南［76］指出，對那些在他汀類藥物最大耐受劑量上沒有達到降脂目標的高?；颊?，建議聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制劑依折麥布和（或）PCSK9抑制劑。GLAGOV研究［77］納入968例冠心病患者，在他汀治療基礎上隨機分為PCSK9抑制劑治療組和安慰劑組（64.3%比47.3%，95%CI10.4%～23.6%，P＜0.001），通過IVUS成像對比發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑的額外使用導致斑塊消退的比例顯著高于安慰劑組。另外低劑量的抗炎藥物秋水仙堿［78］和白介素1β單克隆抗體［79］也被證明可以改善患者的心血管結局。2021歐洲心臟疾病預防指南［80］推薦，當患者冠心病危險因素控制欠佳時可加用小劑量秋水仙堿（0.5 mg/d，Ⅱb類推薦）。

3 總結與展望

ACS發(fā)病率及死亡率高，近一半患者合并有多支病變，在開通罪犯血管后仍需關注NCCL。2021年AHA冠狀動脈血運重建指南［7］推薦，對狹窄程度≥70%的非左主干病變提前介入干預；對中等程度狹窄（40%～69%）的病變，若FFR＜0.80，或者腔內(nèi)影像技術評估屬于高危病變，可以考慮局部干預。除了局部介入治療，強化降脂、抗炎藥物也可改善患者的臨床結局。未來研究仍需重點解決一些問題：（1）明確分期干預的時間；（2）確立完全血運重建對NSTEMI和UA患者的預后影響；（3）根據(jù)病變類型個體化介入方式和藥物療法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突