田江明，李 均

（遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)中藥應用與基礎研究重點實驗室，廣東 珠海 519100）

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙>3個月，據(jù)統(tǒng)計CKD的全球患病率約升至13.4%[1-2]。腎纖維化（renal fibrosis, RF）作為CKD的主要組織學改變，特征是細胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的病理性沉積[3]。因RF病理機制復雜，現(xiàn)對其治療暫無特效藥，且臨床上西藥存在作用靶點單一、藥物耐受等限制，而中醫(yī)藥逐漸被用來治療CKD[4-6]。

丹參為活血化瘀藥，有效成分主要為脂溶性丹參酮類和親水性丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等化合物，因其顯著的抗炎、抗氧化、抗纖維化、改善循環(huán)、保護臟器等功能而被普遍應用于臨床[7]。近幾年，丹參已成為防治慢性腎臟病的常用中藥[8]，具有防治腎纖維化的作用。故筆者總結(jié)了丹參及其單體成分防治RF的研究進展，以期為深入研究其藥理機制提供參考。

1 作用機制

1.1 減輕氧化應激 氧化應激在腎纖維化發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。當炎癥刺激或線粒體功能障礙、抗氧化能力下降時，自由基會過多地產(chǎn)生造成腎組織顯著損傷[9-10]。

研究[11]發(fā)現(xiàn)，丹參可通過增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，阻礙活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）等自由基產(chǎn)生來抑制氧化應激，從而減少ECM沉積。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是一種抗氧化酶。丹參能上調(diào)GSH-Px、SOD含量，抑制晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）和過氧化脂質(zhì)（LPO）表達，從而對高糖誘導的腎纖維化起到抑制作用[12]。AN L等[13]研究表明，丹參可升高核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）轉(zhuǎn)錄水平，促進抗氧化蛋白血紅素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化還原酶1（NQO1）表達，保護腎臟免受氧化應激損傷。

丹酚酸A是丹參水溶性酚酸類成分之一。研究[14]發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A可通過增強AKT/GSK-3β/Nrf2通路信號活性，上調(diào)HO-1、SOD、GSH-Px、過氧化氫酶（CAT）的表達，減輕腎纖維化。楊冰等[15]研究表明，丹參多酚酸鹽可調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路，抑制氧化應激，減少下游轉(zhuǎn)錄蛋白膠原生成。絲裂原細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）活化可調(diào)節(jié)Nrf2表達，抑制氧化應激[16-17]。丹參素可通過調(diào)控MEK/ERK/Nrf2信號通路改善腎損傷，延緩RF進展[18]。

1.2 抗炎 炎癥反應通常作為腎纖維化觸發(fā)因素，可誘導成纖維細胞活化，促進ECM合成，故控制炎癥過度刺激對抑制RF具有潛在治療價值[19-20]。

研究[21-22]表明，丹參酮ⅡA可降低腎臟中腫瘤壞死因子（TNF-α）、巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、趨化因子CXCL-1和CD68+含量，減輕ECM積累。WANG W等[23]研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮能以劑量依賴方式減少巨噬細胞、淋巴細胞浸潤，可能機制與抑制NF-κB信號激活有關(guān)。

丹酚酸A與丹酚酸B為丹參親水性成分，具有明顯抗炎作用，能減少炎癥因子產(chǎn)生，從而有效防治RF進展[24-26]。糖代謝紊亂可誘發(fā)炎癥反應。丹參多酚酸鹽可下調(diào)糖尿病腎臟病小鼠TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1表達水平，抑制炎癥反應，顯著改善腎纖維化[27]。長鏈非編碼RNA（lnc RNA）9884作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，可通過與MCP-1結(jié)合加重腎臟炎癥；原兒茶醛可抑制lnc RNA9884介導的炎癥[28]。

1.3 抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是支撐腎纖維化的主要機制之一[29]。EMT是指上皮細胞失去其結(jié)構(gòu)或功能的極性而轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞的過程，可導致黏附性減弱、遷移或侵襲增強[30]。

研究[11，31]表明，丹參可抑制上皮細胞失去其特定的細胞標志物E-鈣黏蛋白（E-caderin），阻礙其獲得間質(zhì)細胞或肌纖維細胞的特征，降低纖連蛋白（FN）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達，阻止EMT，減少ECM合成。鋅指蛋白（Snail）在調(diào)節(jié)EMT過程中也發(fā)揮重要作用[32]。研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，丹參酮Ⅰ與丹參酮Ⅱ可直接下調(diào)Snail、α-SMA、FN和波形蛋白表達，并上調(diào)E-caderin表達，參與調(diào)控EMT；丹參酮Ⅱ可能通過抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路激活，阻礙EMT發(fā)生，減輕RF[35]。WANG W等[36]研究顯示，隱丹參酮可抑制TGF-β1及其下游Smad3信號磷酸化，逆轉(zhuǎn)單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）誘導的腎纖維化組織中EMT有關(guān)標記物表達。

丹酚酸B可降低EMT相關(guān)蛋白FN、α-SMA和TGF-β表達，顯著減少ECM沉積，改善腎纖維化[37]。體外實驗中，丹酚酸B能呈劑量依賴性下調(diào)乙酰肝素（HPSE）、TGF-β1、α-SMA表達，上調(diào)多配體蛋白聚糖1（SDC1）、E-cadherin表達，并能通過抑制HPSE/SDC1軸保護腎臟[38]；此外，丹酚酸B還可激活Sirt1介導的自噬對TGF-β1誘導的EMT產(chǎn)生明顯抑制效應[37]。孫蘭等[39]研究表明，丹酚酸B可抑制PI3K/Akt信號通路抑制高糖誘導的大鼠近端腎小管上皮NRK-52E細胞發(fā)生EMT，進而延緩腎纖維化。

1.4 減少細胞凋亡 細胞凋亡與腎纖維化密切相關(guān)。當腎實質(zhì)細胞受損致過多細胞凋亡時，ATP合成不足，促纖維化和炎癥因子廣泛生成，從而驅(qū)動RF[40]。細胞凋亡增強可促使腎纖維化加重[41]。B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白中Bcl-2蛋白能抑制細胞凋亡，Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bax）能促進細胞凋亡，且半胱天冬酶3（Caspase-3）也參與調(diào)控細胞凋亡[42]。研究[43]發(fā)現(xiàn)，低劑量丹參酮ⅡA可保護腎臟實質(zhì)細胞，減少細胞凋亡，有助于改善纖維化。丹參素可上調(diào)Bcl-2蛋白表達，下調(diào)促凋亡因子Bax、Caspasase-3表達，抑制細胞發(fā)生凋亡，減緩腎纖維化，其機制可能與抑制TGF-β/Smad3、NF-κB或Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)[44-45]。丹參乙酸鎂是丹參水溶性活性成分。WANG M等[46]研究顯示丹參乙酸鎂可通過抗細胞凋亡途徑保護腎臟，抑制Bax、Caspase-3表達。

1.5 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)增加及鈣離子平衡紊亂時，細胞激活未折疊蛋白反應、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負荷反應等細胞反應過程[47]。干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可減弱腎纖維化，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可能是新的纖維化因子[48-49]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激能介導細胞凋亡，其主要信號途徑有C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和Caspase信號通路[48]。UUO大鼠模型中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、CHOP和Caspase-3的表達顯著增加[50]。陳琪等[51]證實，丹參酮ⅡA能夠調(diào)節(jié)慢性腎衰竭大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)分子GRP78、CHOP和Caspase-3的表達，抑制細胞凋亡，保護腎臟。丹參酮ⅡA可能通過抑制蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/真核翻譯啟動因子-2α（eIF2α）/轉(zhuǎn)錄激活因子4（ATF4）通路信號傳導，下調(diào)TGF-β1、GRP78、CHOP表達，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，減少ECM沉積，從而改善RF[52]。

2 小結(jié)及展望

丹參及其單體成分具有防治腎纖維化的作用，其藥理機制雖然廣泛，但大多數(shù)實驗結(jié)果只在基礎研究中得到驗證，僅有少部分研究報道含丹參復方制劑的臨床療效[8,53]。丹參及其主要成分的生物利用度不足，限制了其臨床應用。因此，后續(xù)研究應探索良好的藥物載體，提高其溶解度，增強組織靶向性。同時，為確保臨床有效性和安全性，未來還需進行嚴格的大規(guī)模隨機對照試驗和進一步深入研究，促進丹參及其單體成分在臨床實踐中的應用。