王 震, 楊曉月, 李少杰, 王 賢, 陳淑霞, 谷 劍

(1. 河北醫(yī)科大學(xué) 研究生院,河北 石家莊 050011;2. 河北北方學(xué)院 研究生院,河北 張家口 075000;3. 河北省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)三科,河北 石家莊 050057)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一組由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起的臨床綜合征。心力衰竭(heart failure, HF)合并心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)在臨床中十分常見(jiàn),并與HF病死率的增加密切相關(guān),兩者相互影響且具有較多的共同危險(xiǎn)因素[1]。弗雷明漢心臟研究指出,在美國(guó)HF患者AF的年發(fā)生率約為54%,AF患者HF的年發(fā)生率約為33%[2]。約有一半的HF是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(ejection fraction preserved heart failure,HFpEF),且HFpEF的發(fā)病率有明顯增加的趨勢(shì)[3]。研究發(fā)現(xiàn),隨著HF患者年齡的增加和心臟功能的持續(xù)惡化,AF的發(fā)生率也逐漸增加[4]。目前在全球范圍內(nèi)HFpEF患者的AF發(fā)病率為15%～41%[5]。AF在HFpEF患者中比在射血分?jǐn)?shù)減少的HF患者中更為常見(jiàn)[1]。目前關(guān)于射血分?jǐn)?shù)減少的HF合并AF的研究較多,關(guān)于HFpEF合并AF的研究相對(duì)較少。本研究通過(guò)探討HFpEF合并AF患者的臨床特征及再入院危險(xiǎn)因素,旨在為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究為單中心回顧性研究,納入2018年6月至2020年5月在河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)三科住院治療的HFpEF患者459例。依據(jù)住院期間患者是否存在AF分為AF組(n=242)和竇性心律(sinus rhythm,SR)組(n=217)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲,病程>6個(gè)月;②心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);存在HF的癥狀和體征;③符合《2021年ESC急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南》中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];④利鈉肽水平升高:SR:B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)≥35 ng/L或氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥125 ng/L;AF:BNP≥105 ng/L或NT-proBNP≥365 ng/L;⑤引起HF的其他心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的客觀證據(jù);⑥在不確定的情況下,為了證實(shí)診斷,可能需要進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)和測(cè)定左心室充盈壓是否升高;⑦病歷資料完善者。排除標(biāo)準(zhǔn):①非HFpEF患者;②院內(nèi)死亡及自動(dòng)出院的患者;③存在先天性心臟病的患者和妊娠期或哺乳期的婦女;④存在精神或認(rèn)知障礙和(或)依從性較差者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò),所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2觀察指標(biāo) 通過(guò)河北省人民醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)搜集患者臨床資料。一般臨床資料包括年齡,性別,心率,入院血壓,體重指數(shù)(body mass index,BMI),紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association lassification ,NYHA)分級(jí),吸煙史,2年內(nèi)住院次數(shù)。合并癥:是否存在高脂血癥、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病、缺血性心肌病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、慢性腎病、高尿酸血癥、結(jié)締組織病、軀體化障礙、甲狀腺功能疾病、頸動(dòng)脈粥樣硬化。實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)包括血紅蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)、NT-proBNP。心臟彩色超聲檢查觀察指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)、左房?jī)?nèi)徑(left atrial internal diameter,LA)、右房?jī)?nèi)徑(right atrial internal diameter,RA)、右室內(nèi)徑(right interior diameter,RV)。治療相關(guān)資料包括住院期間是否使用腦啡肽酶抑制劑(enkephalinase inhibitors,ARNI)、重組人腦利鈉肽(新活素);是否規(guī)律服用藥物: β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)/ 血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor type 1,ARB)、袢利尿劑、鈣離子拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類、洋地黃類等藥物。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較

2.1.1一般資料 兩組性別、舒張壓、入院心率、NYHA分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組年齡較大、吸煙史比例較小、BMI較小、收縮壓較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.1.2合并癥 兩組合并高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、慢性腎病、高尿酸血癥、結(jié)締組織病、甲狀腺功能疾病、頸動(dòng)脈粥樣硬化比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組合并高脂血癥、缺血性心肌病比例較小,合并軀體化障礙、心臟瓣膜病比例較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.1.3實(shí)驗(yàn)室資料和心臟彩色超聲檢查指標(biāo) 兩組LVEF、血紅蛋白、GFR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與SR組相比,AF組LVEDD較小,LVESD、PASP、NT-proBNP、LA、RA、RV較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室資料和心臟彩色超聲指標(biāo)比較[M( Q1,Q3) ]

2.1.4治療相關(guān)資料 兩組是否使用新活素、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑、他汀類、利尿劑藥物差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與SR組相比,AF組使用ARNI、鈣離子拮抗劑、抗血小板藥比例較小,使用抗凝藥、洋地黃類藥物比例較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療相關(guān)資料比較[例(%)]

2.2AF組再入院危險(xiǎn)因素分析 依據(jù)兩組2年內(nèi)住院次數(shù),把AF組患者分為≥2次住院組(n=97)和<2次住院組(n=145)。

2.2.1一般資料 兩亞組年齡、性別、吸煙史比例、BMI、舒張壓、入院心率、NYHA分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組收縮壓較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩亞組一般資料比較

2.2.2合并癥 兩亞組合并高血壓、冠脈疾病、腦血管病、缺血性心肌病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、結(jié)締組織病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、心臟瓣膜病比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組合并高脂血癥、軀體化障礙、甲狀腺功能減退癥、2型糖尿病、高尿酸血癥比例較大,合并頸動(dòng)脈粥樣硬化比例較大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩亞組合并癥比較[例(%)]

2.2.3實(shí)驗(yàn)室和心臟彩色超聲檢查 兩亞組NT-proBNP、LVEF、LA、RA、RV、GFR、血紅蛋白、LVEDD、LVESD、PASP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩亞組實(shí)驗(yàn)室資料和心臟彩色超聲指標(biāo)比較[M(P25, P75)]

2.2.4治療相關(guān)資料 兩亞組是否使用新活素、ARNI、鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB、袢利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類、洋地黃類差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與<2次住院組相比,≥2次住院組使用β受體阻滯劑比例較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表8。

表8 兩亞組治療相關(guān)資料比較[例(%)]

2.3Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,因變量賦值:住院次數(shù)<2次=0,住院次數(shù)≥2次=1;自變量賦值:是否合并高脂血癥、軀體化障礙、頸動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退癥、2型糖尿病、高尿酸血癥,是=1,否=0;使用β受體阻滯劑=1,無(wú)=0。結(jié)果提示:合并軀體化障礙、2型糖尿病、高尿酸血癥是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;使用β受體阻滯劑是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立保護(hù)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表9。

表9 HFpEF合并AF患者再入院的二元多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1HFpEF合并AF的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制 HFpEF合并AF有較廣泛的流行病學(xué)特征。在不同研究中,HFpEF患者AF的患病率有所不同[5]。Eapen等[7]研究顯示,美國(guó)住院HFpEF患者AF的患病率為48%。PARAGON-HF研究顯示,美國(guó)HFpEF患者合并AF的患病率為65%[8]。本研究中HFpEF患者AF的患病率為53%,考慮不同研究中HFpEF患者AF患病率的差異可能與人群、地區(qū)的差異有關(guān),但總體上AF在HFpEF患者中是常見(jiàn)的[9]。

目前研究表明,HFpEF患者合并AF與進(jìn)行性左心房重構(gòu)、充盈壓升高和臨床風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),且這些因素可能是HFpEF進(jìn)展的標(biāo)志[10]。HFpEF引起AF的最常見(jiàn)的機(jī)制是左心房結(jié)構(gòu)纖維化和鈉-鈣交換通道的表達(dá)和功能改變[11]。同時(shí),心房纖維化區(qū)域的間隙連接分布異常和細(xì)胞間的耦合喪失也會(huì)導(dǎo)致電重塑、心房折返性增加和AF的發(fā)生[12]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素衍生的淀粉樣變和心房淀粉樣變?cè)贖FpEF合并AF的機(jī)制中發(fā)揮重要作用[13]。有研究證實(shí),AF與HFpEF患者NT-proBNP升高和左心房重構(gòu)獨(dú)立相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)AF組LA、NT-proBNP高于SR組,與上述研究結(jié)果基本一致。

3.2HFpEF合并AF的臨床特征 HFpEF合并AF患者和HFpEF不合并AF患者的臨床特征不同。與SR組比較,AF組年齡較大、LA、RA、RV、PASP均較高,且在住院期間口服抗凝藥、洋地黃類藥物比例高。而SR組有吸煙史的占比更高,合并高脂血癥、缺血性心肌病的占比更多。與?zlek等[15]研究結(jié)果基本一致。但本研究發(fā)現(xiàn)HFpEF合并AF患者較SR患者合并心臟瓣膜病、軀體化障礙的占比更高,SR組住院時(shí)的BMI更高、住院期間更多的使用ARNI、鈣離子拮抗劑類藥物。與?zlek等[15]研究相比,本研究中HFpEF合并AF患者心臟瓣膜病占比高于HFpEF合并SR患者。心臟瓣膜病常并發(fā)多種心律失常,其中又以AF最常見(jiàn),其機(jī)制可能是主動(dòng)鈣化引起瓣膜關(guān)閉不全或狹窄,致使左心室增厚、肥大,進(jìn)一步擴(kuò)大左心房,增加其壓力,損害心肌超微結(jié)構(gòu),異常增加心房肌異位起搏點(diǎn)興奮性和自律性[16]。本研究還發(fā)現(xiàn)AF組軀體化障礙的占比高于SR組,推測(cè)性別可能是其中原因之一。現(xiàn)有的證據(jù)表明,女性更易合并軀體化障礙[17]。本研究中SR組BMI更高,可能與AF組年齡較大、合并基礎(chǔ)疾病較多、身體狀況較差有關(guān)。SR組使用ARNI、鈣離子拮抗劑類藥物比例更高,與既往研究結(jié)果不完全一致,可能與ARNI作為一種新型藥物在改善HFpEF合并AF患者的療效上尚缺乏相關(guān)的臨床研究和臨床醫(yī)生用藥的差異有關(guān)。

3.3HFpEF合并AF的再入院危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)合并2型糖尿病、高尿酸血癥、軀體化障礙可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,規(guī)律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立保護(hù)因素。目前研究認(rèn)為,高尿酸血癥、糖尿病會(huì)對(duì)HF與AF的預(yù)后產(chǎn)生不利的影響[18-19]。氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)重構(gòu)假說(shuō)解釋了糖尿病在AF中的病理生理,在糖尿病和AF的患者身上都發(fā)現(xiàn)了C反應(yīng)蛋白水平的升高[20]。高尿酸血癥在AF人群中占比更高,推測(cè)可能與性別、雄激素減少有關(guān),可能的機(jī)制為炎癥反應(yīng),如促炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子和IL-1)的升高和氧化應(yīng)激[21]。雖然目前研究缺乏能夠直接改善HFpEF預(yù)后的證據(jù),但本研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立保護(hù)因素。Veldhuisen等[22]研究表明,β受體阻滯劑可降低HF患者AF的發(fā)生率。另外,還有研究證明β受體阻滯劑能夠改善HF合并AF患者的預(yù)后,可能是由于β受體阻滯劑通過(guò)抑制房室結(jié)中β1受體的活性,進(jìn)而降低心室率,改善了心臟重構(gòu)[23]。這可能是β受體阻滯劑降低HFpEF合并AF患者再入院率的機(jī)制之一。

本研究發(fā)現(xiàn)患者合并軀體化障礙是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于“心理因素”對(duì)HF再入院影響的研究較少,由于目前心內(nèi)科醫(yī)師診斷精神心理疾病(如焦慮癥、抑郁癥)權(quán)限有限,本研究中統(tǒng)一使用的是軀體化癥狀自評(píng)量表、患者健康問(wèn)卷(patient health questionnaire,PHQ-9)篩查量表及CAD7項(xiàng)評(píng)估表對(duì)患者心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。軀體化障礙以多種多樣、反復(fù)出現(xiàn)、時(shí)常變化的軀體癥狀為主要特征,是一種常見(jiàn)疾病,其發(fā)病率較高,常伴有明顯的抑郁和焦慮[24]。研究發(fā)現(xiàn),在我國(guó)三甲醫(yī)院心內(nèi)科,焦慮障礙、抑郁障礙、軀體化障礙的發(fā)病率均較高,且發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。軀體化障礙與抑郁癥存在明顯的相關(guān)性[26]。抑郁癥在約20%的HF患者中存在,且與HF患者再入院率和死亡率的增加有關(guān)[27]。有研究發(fā)現(xiàn),CHF患者外周促炎因子水平升高,谷氨酸傳遞失衡,下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)釋放、代謝紊亂和炎癥反應(yīng)增加,最終導(dǎo)致患者抑郁[28]。抑郁癥患者交感神經(jīng)激活,分泌和釋放更多的兒茶酚胺會(huì)增加血小板的活性,激活血小板會(huì)激活單核細(xì)胞,導(dǎo)致IL-1、IL-6等一系列炎癥因子增多。交感神經(jīng)興奮的增加也可以通過(guò)改善血管壁血流動(dòng)力學(xué)的切應(yīng)力和抑制血管花生四烯酸的合成來(lái)促進(jìn)凝血和血栓形成,最終共同導(dǎo)致或加重CHF。由此推測(cè)5-HT和血小板系統(tǒng)的激活可能是CHF合并抑郁癥的中間環(huán)節(jié)之一[29]。另外交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能降低、心率變異性減低在CHF和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用,但具體機(jī)制尚未明確[30]。未來(lái)仍需要大樣本的研究進(jìn)一步解釋其潛在機(jī)制。

合并AF和不合并AF的HFpEF住院患者之間存在顯著的臨床差異。合并2型糖尿病、高尿酸血癥、軀體化障礙可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,規(guī)律使用β受體阻滯劑可能是HFpEF合并AF患者再入院的獨(dú)立保護(hù)因素。此外,“雙心醫(yī)療”在改善HF患者預(yù)后方面具有巨大的潛力,因此需要臨床醫(yī)生建立整合醫(yī)學(xué)觀念,充分重視HF患者的心理問(wèn)題,做到早診斷、早治療,延長(zhǎng)患者壽命,提升生活質(zhì)量,減少發(fā)生心血管不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。此外本研究尚存在不足:①本研究為單中心的真實(shí)性隊(duì)列研究,數(shù)據(jù)量相對(duì)較少,仍可能存在偏倚,結(jié)果不能推廣到更廣泛的人群;②本研究為觀察性研究,未來(lái)仍需要大量的前瞻研究來(lái)證實(shí)軀體化障礙影響HFpEF合并AF患者預(yù)后的病理機(jī)制;③本研究回顧分析了HFpEF合并AF患者再入院的影響因素,但并未進(jìn)行隨訪調(diào)查,部分患者有可能于其他醫(yī)院就診,因此造成數(shù)據(jù)上的誤差。