鄭子楷

(惠安縣醫(yī)院,福建 泉州 362100)

糖尿病腎病即糖尿病腎小球硬化癥,是最常見、嚴(yán)重慢性微血管并發(fā)癥,常伴神經(jīng)病變、網(wǎng)膜病變。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病,30%～40%的糖尿病人會出現(xiàn)腎臟損害。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿和/或進(jìn)行性下降的GFR。近年糖尿病及糖尿病腎病(DKD)發(fā)病率上升,據(jù)中華醫(yī)學(xué)會腎臟病分會的初步統(tǒng)計,在我國血透的病人中,DKD已占據(jù)第二位,僅次于腎小球腎炎。積極預(yù)防及延緩DKD發(fā)生、發(fā)展意義重大。蛋白尿為該病早期的實驗室檢查中最具有臨床特征的主要表現(xiàn)形式,而且在病情的不斷變化與進(jìn)展之下,導(dǎo)致了患者的腎功能出現(xiàn)了嚴(yán)重的減退,并導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)了水腫、高血壓、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等相關(guān)的臨床癥候群,晚期因腎小球濾過率的逐漸降低,多數(shù)腎小球出現(xiàn)了硬化,最終進(jìn)入了不可逆的終末期腎病階段,對患者的健康和生命形成巨大的威脅,而且治療更加棘手,使背負(fù)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。早期糖尿病腎病對機(jī)體產(chǎn)生的相關(guān)危害性較小,如果可以在疾病早期及時的接受相應(yīng)的治療,可以很好的減緩疾病的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。因此及時防治對于延緩進(jìn)展意義重大。目前,糖尿病腎病在強(qiáng)化控制血糖的同時尋求新型保護(hù)腎功能的治療方法已成為目前的研究熱點(diǎn)之一。利格列汀作為5種二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制劑之一,是目前臨床常用的一類較新型的降糖藥物,不僅能降低患者糖化血紅蛋白水平0.5%～1%,同時還能具有潛在的腎臟保護(hù)作用,而且總體不良反應(yīng)率低。本研究主要分析在傳統(tǒng)ARB藥物纈沙坦及降糖藥治療2型糖尿病腎病的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步聯(lián)合利格列汀的臨床療效,獲得結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2018年3月治療的80例2型糖尿病腎病患者,對照組(40例)和觀察組(40例),并采用不同藥物進(jìn)行治療,分組后兩組基本資料為:對照組40例,男性24例,女性16例,年齡分布在40～70歲之間,平均年齡為(56.2±2.4)歲。觀察組40例,男性,25例,女性15例,年齡分布在46～72歲之間,平均年齡為(57.8±2.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿病,糖尿病病程大于5年,HbA1c7.4%～10.4%;②根據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)為糖尿病腎病,顯性白蛋白尿,尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200μg/min,UACR>300mg/g, GFR下降,伴水腫和高血壓,腎功能開始出現(xiàn)減退。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期有用過此類藥物者;②急慢性胰腺炎病及有重要臟器疾病者;③妊娠或哺乳期、感染、外傷、酮癥酸中毒等。④非糖尿病引起的腎病患者或合并有對腎功能及尿蛋白有影響的疾病,如腫瘤、泌尿道感染、服用腎毒性藥物;⑤合并有嚴(yán)重心、肝、肺疾病者;⑥對試驗藥物過敏者或不耐受者。兩組患者均簽署治療知情同意書(排除治療用藥禁忌癥),兩組一般資料均衡可比P>0.05。

1.2 方法

對照組予糖尿病標(biāo)準(zhǔn)能量飲食,適量運(yùn)動,限制蛋白質(zhì)攝入,給予優(yōu)質(zhì)蛋白0.8g/(kg·d)。纈沙坦膠囊80mg/日,晨起空腹頓服;在此基礎(chǔ)上使用甘精胰島素+谷賴胰島素進(jìn)行治療,予睡前及三餐前分別皮下注射甘精胰島素(來得時)及谷賴胰島素,可選擇腹部等部位皮下注射給藥,臨床使用控糖效果調(diào)節(jié)劑量。連續(xù)治療時間為24周。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用利格列汀進(jìn)行治療:采用口服方式給藥,給藥劑量為5mg/d。連續(xù)治療時間為24周。

1.3 觀察及判定標(biāo)準(zhǔn)

生化及腎功能指標(biāo)選擇檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿蛋白定量(24h-Upro)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 生化及腎功能變化情況

生化及腎功能比較治療前,兩組空腹、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組空腹、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平均低于治療前,且觀察組的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平更低(P<0.05)。見表1。

表1 生化及腎功能變化情況

2.2 用藥安全性分析

觀察組在應(yīng)用利格列汀治療期間總體安全性良好,用藥初期出現(xiàn)過2例輕微的一過性上腹脹反應(yīng),但均自行緩解。兩組未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病是屬于在糖尿病的后期中所出現(xiàn)并發(fā)癥的一種類型,常發(fā)生于糖尿病患者平素血糖控制欠佳身上,發(fā)生糖尿病腎病時,多數(shù)的患者中,也常伴隨著的合并出現(xiàn)了在其他器官或系統(tǒng)中所存在的相關(guān)微血管病變的發(fā)生,比較常見的合并癥如視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變等疾病的類型,其中對于在蛋白尿水平的分析下,則是與疾病的病程進(jìn)展的相關(guān)關(guān)系分析下是十分密切的結(jié)果,在慢性腎衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。蛋白尿的產(chǎn)生,是不代表著在腎小球濾過中的屏障分析上出現(xiàn)的障礙結(jié)果,同時持續(xù)大量的蛋白尿?qū)﹂g質(zhì)腎小管會造成嚴(yán)重的損傷,可導(dǎo)致腎臟損害及纖維化。蛋白尿的出現(xiàn)還表示在患者中,發(fā)生了顯著的全身血管內(nèi)皮功能性的障礙結(jié)果,與心血管疾病呈現(xiàn)出一種密切相關(guān)的結(jié)果,因此在臨床治療中,在控制患者血糖的同時應(yīng)盡早治療控制患者的腎病癥狀,特別是蛋白尿水平。二肽基肽酶(DPP-4)是一種在人體內(nèi)各組織廣泛分布的一個多功能的細(xì)胞表面Ⅱ型糖蛋白,是一種細(xì)胞表面絲氨酸二肽酶,也是一種蛋白水解酶,在血液循環(huán)中也有活性形式,可水解胰高血糖素樣多肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)。而GLP-1具有促胰島素分泌, 增加胰島素敏感性,并可以達(dá)到較為理想的對于胰島α細(xì)胞的抑制性作用,從而獲得較為理想的減少了機(jī)體中的胰高血糖素所產(chǎn)生的結(jié)果,可達(dá)到較為理想的對于食欲的控住,進(jìn)而獲得了較為理想的攝食量的減少結(jié)果,還可延緩胃排空,增加飽腹感;減少了在肝糖元中的合成與相關(guān)的能量所存在的儲存,延緩對于DN的微血管并發(fā)癥進(jìn)展的減輕,并對于DN腎臟功能損害癥狀的改善等。國外研究發(fā)現(xiàn)對GLP-1受體激動劑的治療,在動物實驗中證明其對腎臟是具有相關(guān)的保護(hù)作用[1];隨后的臨床研究分析中發(fā)現(xiàn)GLP-1不但能在糖尿病腎病患者中減少蛋白尿的排泄,還能達(dá)到延緩2型糖尿病腎病的進(jìn)展[2]。GLP-1不僅存在于機(jī)體中的胰腺、腸和視丘下部等部位上,也同時存在機(jī)體的腎臟當(dāng)中。目前認(rèn)為GLP-1可以完成對于鈉的排泄調(diào)節(jié)作用[1]、降低身體中的血管緊張素Ⅱ的活性[3]及發(fā)揮其有效的抗氧化和抗炎作用。但人體內(nèi)的GLP-1成分,是極容易在人體當(dāng)中發(fā)生降解的,它在人體當(dāng)中,則易被DPP-4代謝而失去了一定的活性,并被腎臟所清除,其在人體內(nèi)的生物半衰期大致在1～2min[4]。體內(nèi)GLP-1的不足在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用。DPP-4抑制劑通過模擬DDP4底物來競爭性抑制DPP-4水解GLP-1,從而發(fā)揮降糖及保護(hù)腎臟作用,是一類相對新型的降糖藥物[5]。其中DPP-4抑制劑類降糖藥的代表藥物之一利格列汀,具有多種優(yōu)點(diǎn),如降糖效果佳、安全性高、適應(yīng)證廣等,可對糖尿病腎病各期血糖控制[6]。近年來,臨床試驗及動物研究均發(fā)現(xiàn),對保護(hù)腎臟、降低蛋白尿及延緩進(jìn)展,DPP-4抑制劑對其起到了積極作用[7]。利格列汀可選擇性的與DDP-4結(jié)合,放緩機(jī)體內(nèi)GLP-1的降解速度,保持的GLP-1的結(jié)果和功能完整性,延長降糖作用效果。因此推測,DPP-4抑制劑的部分保護(hù)腎臟機(jī)制是通過提高了在循環(huán)中的GLP-1水平,從而達(dá)到減輕患者糖尿病腎病的進(jìn)程。國外有學(xué)者分析,DDP-4的抑制劑在降尿蛋白等方面與血糖下降可達(dá)到較為理想狀態(tài),與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果有著關(guān)聯(lián);另一方面,通過增加GLP-1的水平可達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。另有研究表明,利格列汀還可通過抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1),進(jìn)一步延緩疾病進(jìn)展[8]。利格列汀為DPP-4抑制劑之一,其僅5%經(jīng)腎臟排泄。無需劑量調(diào)整[9]。在臨床試驗表明,利格列汀或與其他降糖藥物聯(lián)合,均能改善血糖控制[10-12]。且使用DPP-4抑制劑,不會增加心血管事件風(fēng)險[13]。

纈沙坦為常用的控制血壓藥物,是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑,對增強(qiáng)腎臟血流量和提高腎小球的濾過率發(fā)揮了一定的作用,可降低蛋白尿的排出,進(jìn)而改善腎功能,延緩腎小球惡化[14],同時兼具有良好的降壓效果。纈沙坦替代血管緊張素Ⅱ與ATⅠ受體亞型高親和性結(jié)合,從而阻斷血管緊張素Ⅱ的作用,并且其為選擇性與ATⅠ受體結(jié)合,纈沙坦在其他受體無親和力,不抑制人體血漿腎素,亦不阻斷離子通道。其不僅選擇性地競爭與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合以降低血壓,還可對腎小球的血流動力學(xué)起到調(diào)節(jié)性作用,達(dá)到降低腎小球內(nèi)“三高”的狀態(tài),即高壓、高濾過和高灌注,并可通過非血流動力學(xué)作用減緩腎小球硬化發(fā)展和獨(dú)立降壓之外的腎臟保護(hù)作用(如減少蛋白尿的排泄和減緩eGFR的下降)。因此運(yùn)用于臨床治療糖尿病腎病效果肯定,可以減緩糖尿病腎病患者進(jìn)展為終末期腎臟病。

根據(jù)本文研究可以發(fā)現(xiàn),雖然采用上述兩種治療方案均可取得較好的臨床效果,但采用利格列汀聯(lián)合纈沙坦治療2型糖尿病腎病具有更好的臨床療效和較低的副作用,尤其在對于患者的血肌酐及24h尿蛋白水平改善等方面,所獲得的作用效果更為的明顯,充分表明該藥的有效性和安全可靠性。

綜上所述,DPP-4抑制劑藥利格列汀,是一種具有多種作用機(jī)制,并且為相對較為新型的一種降糖藥物,其在吸收后不僅可以達(dá)到控制2型糖尿病患者血糖水平,還具有對于腎臟的保護(hù)作用。在治療2型糖尿病腎病時采用利格列汀聯(lián)合纈沙坦具有療效確切,不良反應(yīng)低等特點(diǎn),并且治療方式便捷,在方便治療同時提高保護(hù)效果。但本研究樣本量少,尚需進(jìn)一步擴(kuò)充研究樣本,提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。