梁子健

(廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510000)

螺內(nèi)酯及其活性代謝產(chǎn)物是醛固酮的特異性拮抗劑,競爭性結(jié)合遠(yuǎn)曲腎小管中醛固酮依賴性鈉-鉀交換位點的受體,達(dá)到拮抗醛固酮的作用。而體內(nèi)醛固酮水平是心力衰竭、肝硬化腹水、慢性腎衰等疾病中重要病因,因此使用螺內(nèi)酯拮抗醛固酮,并與多與其他利尿藥物聯(lián)用應(yīng)用,在這些疾病中均取得很好的治療效果,是治療醛固酮增多相關(guān)性疾病的基石。據(jù)螺內(nèi)酯片說明書,其臨床顯著的不良反應(yīng)包括高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化、電解質(zhì)和代謝異常、男性乳房發(fā)育癥、液體和電解質(zhì)平衡改變。其中不良反應(yīng)的發(fā)生頻率均不同,男性乳腺發(fā)育相對較少見。但要引起足夠重視,男性患者除了身體不適外,還會產(chǎn)生極大的心理壓力,嚴(yán)重者乳腺發(fā)育可進(jìn)展至組織纖維化,進(jìn)而藥物治療無法治愈,而需要手術(shù)切除治療。本文從臨床發(fā)現(xiàn)的一例男性乳腺發(fā)育病例出發(fā),結(jié)合相關(guān)指南及文獻(xiàn)分析患者乳腺發(fā)育的發(fā)生原因,旨在為臨床醫(yī)師如何更安全地應(yīng)用螺內(nèi)酯提供幫助。

1 臨床資料

患者男,83歲,3個月前無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶,主要表現(xiàn)為胸骨下段后憋悶感,伴有氣促,自覺對應(yīng)的背部有灼熱感,間有頭暈、心悸,自覺乏力,癥狀持續(xù)存在,有時加重,活動、夜間較明顯,外院診斷為心力衰竭 心功能Ⅲ級、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,予“改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌、抗心衰、冠心病二級預(yù)防、擴(kuò)冠”等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后抗心力衰竭藥物方案為“螺內(nèi)酯片,20mg,po,qd;呋塞米片,20mg,po,qd”,未服用其他心衰相關(guān)藥物。2021年3月6日因“胸悶、氣促3月余,再發(fā)1天”入住我院心內(nèi)科。

入院查體:T:36.6℃,R:18次/分,P:78次/分,Bp:110/60mmHg,呼吸平穩(wěn),節(jié)律規(guī)則。雙側(cè)呼吸動度對稱。雙肺情況基本無異常。心前區(qū)無隆起,心尖搏動位于左側(cè)鎖骨中線第五肋間外0.5cm處,無心包摩擦感,心界不大,心率78次/分,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。相關(guān)檢驗、檢查示:BNP:267.20 pg/mL,肝功能指標(biāo)提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶:14U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶:17U/L,總膽紅素:10.59μmol/L,直接膽紅素:3.95μmol/L,腎功能指標(biāo)提示血肌酐:83μmol/L,尿素氮:7.47mmol/L,尿酸:558μmol/L,電解質(zhì)三項提示血鉀:3.252mmol/L,血鈉:143.4mmol/L,血氯:101.8mmol/L、疑血五項、糖化血紅蛋白6.30%,隨機(jī)血糖:7.14mmol/L,hs-CRP:0.44mg/L,血白蛋白:35.7g/L。胸片示:1.雙肺紋理增粗;2.主動脈硬化。心電圖提示T波改變。心臟超聲提示左房增大、二尖瓣關(guān)閉不全(輕度)、主動脈瓣關(guān)閉不全(輕度)、左心室收縮功能正常,EF54%。患者主訴有雙側(cè)乳房疼痛,尤其是在乳頭和周圍組織的疼痛更為明顯。經(jīng)過乳腺檢查可見雙側(cè)乳頭沒有分泌物,出現(xiàn)乳頭觸痛,周圍組織未捫及結(jié)節(jié),壓痛明顯,患者雙側(cè)的頸部和腋下沒有淋巴結(jié)腫大等情況發(fā)生。再予以乳腺彩超檢查,超聲所見:右側(cè)乳腺腺體實質(zhì)最厚處達(dá):8mm,左側(cè)乳腺腺體實質(zhì)最厚處達(dá):8.4mm,回聲分布欠均,呈粗大點狀,周邊乳管未見異常擴(kuò)張,CDFI示乳腺實質(zhì)內(nèi)未探及異常血供,雙側(cè)腋窩無淋巴結(jié)腫大現(xiàn)象。乳腺超聲提示雙側(cè)乳腺發(fā)育癥。

結(jié)合患者的病史、臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果診斷為:1.心力衰竭 心功能Ⅲ級;2.冠心病;3.腦梗死后遺癥;4.乳腺發(fā)育癥;5.高尿酸血癥。患者因心力衰竭而“胸悶、氣促”,病因在于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。該患者藥物治療方向在于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心力衰竭的兼治,以及近期出現(xiàn)的乳房疼痛情況的治療。醫(yī)師予“氯吡格雷片,75mg,po,qd”抑制血小板聚集、“阿托伐他汀鈣片,20mg,po,qn” 調(diào)脂治療,“單硝酸異山梨酯分散片20mg口服,每天兩次”擴(kuò)冠,“曲美他嗪片,20mg,po,tid”營養(yǎng)心肌,“5%葡萄糖注射液250mL+丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,60mg,ivgtt,qd”改善循環(huán)等治療。結(jié)合患者用藥史及乳房疼痛的發(fā)生時間,乳腺發(fā)育癥主要考慮藥源性因素,為服用螺內(nèi)酯片所致。囑患者立即停服“螺內(nèi)酯片”,心力衰竭的用藥方案調(diào)整為“呋塞米片,20mg,qd;芪藶強心膠囊,1.2g,tid”,后續(xù)視患者癥狀體征后予以調(diào)整。3月11日,患者訴雙乳頭及周圍組織疼痛明顯減輕,無頭暈、胸悶。3月20日患者訴無胸悶、氣促,雙側(cè)乳房尚有輕微壓痛感,3月21日患者病情穩(wěn)定,予辦理出院。

2 討論

2.1 心力衰竭的藥物治療方案分析

心臟開始衰竭時,機(jī)體激活數(shù)個復(fù)雜的代償機(jī)制以保持CO和機(jī)體的氧供。包括增加交感神經(jīng)張力,激活RASS系統(tǒng),水鈉潴留和其他神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),一環(huán)扣一環(huán)的效應(yīng),最終導(dǎo)致心臟“重構(gòu)”,如心室擴(kuò)大、心肌肥厚和左室內(nèi)腔形態(tài)的改變[1]。其中長期的醛固酮過度分泌不僅引起心肌,還有肝臟、腎臟及其他器官的纖維化。這樣,醛固酮可獨立于血管緊張素Ⅱ促進(jìn)器官的重構(gòu)和纖維化。螺內(nèi)酯可增加鈉和水的排出量,同時具有保鉀作用?；谝陨系淖饔脵C(jī)制,螺內(nèi)酯具有利尿作用和降壓藥物的雙重作用。RALES研究的研究人員發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯減少了NYHA分級Ⅲ級和Ⅳ級患者的發(fā)病率和死亡率。作者推測螺內(nèi)酯的保護(hù)作用主要與減少醛固酮誘導(dǎo)的血管損傷和心肌或血管纖維化相關(guān)[2]。我國心力衰竭治療指南指出,螺內(nèi)酯可用于使用了普利類或沙坦類藥物、洛爾類等仍有癥狀的慢性心力衰竭患者;心肌梗死后或者合并糖尿病的心衰患者[3]。綜上,毋容置疑,螺內(nèi)酯是治療心力衰竭的“基石”。

該患者自外院出院后,心衰的藥物方案為“螺內(nèi)酯片,20mg,po,qd;呋塞米片20mg,po,qd”,未服用其他藥物。入院時患者心率78次/分,血壓110/60mmHg,心率尚可,血壓正常但處于較低值,因此醫(yī)師未予選擇使用有降壓效應(yīng)的ACEI/ARB/ARNI制劑及可降低交感神經(jīng)張力的的β受體阻滯劑。因患者乳房疼痛與螺內(nèi)酯密切相關(guān),不得不暫停使用螺內(nèi)酯。

2.2 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價

本例患者3個月前首次因心力衰竭服用螺內(nèi)酯片,后因心衰癥狀再次發(fā)作而住院,同時告知醫(yī)師雙乳房疼痛,尤以乳頭及周圍組織明顯,且超聲提示雙側(cè)乳腺發(fā)育癥。經(jīng)停用螺內(nèi)酯片,患者雙乳房疼痛明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)師判定患者雙側(cè)乳腺發(fā)育癥與螺內(nèi)酯有關(guān),是基于以下幾點關(guān)聯(lián)性評價:停用螺內(nèi)酯后,乳頭觸痛及乳房周圍組織壓痛明顯減輕,甚至消失,時間關(guān)系明確;乳腺發(fā)育是螺內(nèi)酯片已知的不良反應(yīng)類別之一;停藥后乳房壓痛感逐漸減輕;未因心衰病情而需要再次使用螺內(nèi)酯片,因此,未進(jìn)行二次評價患者二次使用此藥物是否會出現(xiàn)相同的不良反應(yīng);藥物不良反應(yīng)與聯(lián)合用藥、患者病情的變化、其他治療的影響無關(guān)。依據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》推薦的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果為“肯定”,患者雙乳房觸痛及周圍組織壓痛,確定為螺內(nèi)酯所致乳腺發(fā)育癥。

螺內(nèi)酯,化學(xué)結(jié)構(gòu)含有孕甾,為一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑,其對慢性心力衰竭患者能夠取得較好的治療效果,可以改善患者的心功能,并抑制心室心肌的重塑,有較好的抗心肌纖維化效果,能夠降低患者致殘率和致死率[3]。治療慢性心力衰竭,通常使用非利尿作用的低劑量螺內(nèi)酯,20 mg即可。若水腫癥狀嚴(yán)重,需要與呋塞米、托拉塞米等袢利尿劑聯(lián)合使用,高劑量的螺內(nèi)酯達(dá)50～100mg,與袢利尿劑形成一定比例,達(dá)到強大的利尿效果同時不至于電解質(zhì)失衡。常見的不良反應(yīng)主要是腎功能的損害和血鉀水平的升高,啟用螺內(nèi)酯后應(yīng)密切監(jiān)測腎功能指標(biāo)如血肌酐水平、血尿素氮水平、血尿酸水平等,以及血鉀的濃度。一旦血鉀高于6.0μmol/L,腎小球濾過率低于20mL/(min·1.73m2)應(yīng)予停藥。相對于螺內(nèi)酯的其他不良反應(yīng),男性乳房發(fā)育癥發(fā)生率較低,發(fā)生風(fēng)險以劑量依賴性方式增加,發(fā)病時間在1～2個月至1年以上。因具有孕甾結(jié)構(gòu),可競爭性與雄激素受體結(jié)合,通過增加睪酮清除和阻止其合成,導(dǎo)致體內(nèi)睪酮循環(huán)量降低;此外,藥物還能夠與性激素結(jié)合蛋白SHBG相結(jié)合,發(fā)揮較好的抗雄激素的作用,并將已經(jīng)與SHBG相結(jié)合的雌激素置換出來;且螺內(nèi)酯的使用能夠促進(jìn)周圍組織中睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化。這3種因素,會導(dǎo)致雌激素濃度升高,引起乳腺組織的增生和發(fā)育[3-4]。據(jù)報道螺內(nèi)酯導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育的發(fā)生率為10%,且這一變化是可逆的[5-6]。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生的原因分析

對該患者而言,出現(xiàn)男性乳房發(fā)育還有其他相關(guān)性因素:①年齡因素: 鄭新宇等[7]等研究顯示中老年男性發(fā)生乳房發(fā)育的風(fēng)險更高,發(fā)生率在40%左右,且多發(fā)生在50歲以后。研究結(jié)果認(rèn)為與老年男性體內(nèi)雄激素水平伴隨年齡的增長而出現(xiàn)生理性下降有關(guān),進(jìn)而容易出現(xiàn)雄、雌激素水平比例失調(diào),雌激素水平升高導(dǎo)致乳房發(fā)育。②服用時間長短因素:如2.1所述,體內(nèi)醛固酮水平是心衰患者心室重構(gòu)的重要致病因素。患者如無禁忌癥,且心臟射血分?jǐn)?shù)LVEF<35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀者可能需要長期甚至終身服用螺內(nèi)酯片。張丹、段思棟[6]隨訪了90例冠心病慢性心力衰竭患者,發(fā)現(xiàn)中劑量組(螺內(nèi)酯40 mg/d,療程12周)有3例乳腺增生不良反應(yīng),較小劑量組(螺內(nèi)酯40 mg/d, 療程12周)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。報道指出隨著螺內(nèi)酯療程的增加,乳腺增生發(fā)生的風(fēng)險也增加。本文患者83歲高齡,因心力衰竭服用螺內(nèi)酯片12周多,增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

2.4 預(yù)后及對策

若出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育,立即停用可疑藥物,權(quán)衡利弊再選用替代藥物。螺內(nèi)酯是慢性心力衰竭的基礎(chǔ)治療藥物,療效確切,但是由于此藥物拮抗醛固酮受體選擇性低,因此不良反應(yīng)較多且常見[7]。若出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育不良反應(yīng),依據(jù)我國心力衰竭治療指南,可予選用依普利酮。依普利酮的受體選擇性高,與雄激素的親和力較低,僅為螺內(nèi)酯的0.15%,且藥物與孕激素受體的親和力僅為1%,克服了螺內(nèi)酯的促孕激素和抗雄激素等副作用,進(jìn)而減少了男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng),是治療慢性心力衰竭的備選藥物[8]。在心血管方面已有多項研究顯示依普利酮可以降低心血管死亡率,降低患者因心衰住院率、全因死亡率及再住院率。依普利酮的受體選擇性高,能有的放矢,不良反應(yīng)明顯減少。不過我國目前無該藥物的上市藥品。

男性乳房發(fā)育是可逆的,停用螺內(nèi)酯,發(fā)育的乳房可恢復(fù)正常。如果沒有及時停用螺內(nèi)酯片,乳腺發(fā)育已較嚴(yán)重,進(jìn)展至乳腺組織纖維化,則需要利用微創(chuàng)手術(shù),切除已增生肥大的腺體組織[9]。

綜上所述,螺內(nèi)酯治療心力衰竭致男性乳腺發(fā)育有一定的可能,因此需要男性患者在螺內(nèi)酯治療期間密切監(jiān)測乳腺發(fā)育,并在隨訪復(fù)診過程中給予重視,對有乳房發(fā)育的患者,要及時停藥并給予早期治療。