徐凱 黃碩 朱海芳 孫妍萍

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266003; 2 青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科; 3 山東科技大學(xué)校醫(yī)院)

遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一種兒童期起病的家族遺傳性癲癇綜合征[1],家系成員臨床表型呈異質(zhì)性[2],最常見的臨床表型為熱性驚厥(FS)和熱性驚厥附加癥(FS+),其次為FS/FS+伴失神、失張力及肌陣攣發(fā)作等,甚至少數(shù)表現(xiàn)為Dravet綜合征(DS)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,GEFS+相關(guān)致病基因包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2、GABRD等,其中研究最多的基因?yàn)镾CN1A,但僅10%的SCN1A基因突變與GEFS+發(fā)生有關(guān)[3]。本研究現(xiàn)報(bào)道1例SCN1A基因突變所致GEFS+患兒及其家系,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高對(duì)SCN1A基因突變的認(rèn)識(shí),為GEFS+患者的臨床診療提供依據(jù)。

1 臨床資料

患兒,女,7歲,因“發(fā)作性抽搐4年余”于2016年首次就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。患兒3歲時(shí)出現(xiàn)第1次癇性發(fā)作,發(fā)作前嘔吐,發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失、抽搐。2015年患兒共癇性發(fā)作5次,其中2次發(fā)作同時(shí)伴有發(fā)熱。患兒4歲6個(gè)月時(shí)開始進(jìn)行治療,口服奧卡西平片(每晚150 mg),1周以后調(diào)整為早晚各150 mg,2周后加量為早150 mg,晚300 mg;服藥后1個(gè)月出現(xiàn)癇性發(fā)作次數(shù)增多,半月內(nèi)發(fā)作4次,調(diào)整奧卡西平片口服劑量為早晚各300 mg,癇性發(fā)作次數(shù)增多,且集中在服藥后0.5～1 h內(nèi)。再次就診后聯(lián)合服用丙戊酸鈉片早晚各250 mg,仍有頻繁癇性發(fā)作,對(duì)比患兒口服奧卡西平前后腦電圖,服藥后新出現(xiàn)全導(dǎo)聯(lián)同步3～4 Hz棘慢復(fù)合波(圖1)。采集患兒及其父母、表姑的外周血標(biāo)本進(jìn)行癲癇相關(guān)基因檢測(cè),提示患兒及其父親、表姑均為SCN1A突變,遂明確診斷為SCN1A基因突變致GEFS+,將奧卡西平減量至停藥。2017—2018年患兒服用丙戊酸鈉片早晚各250 mg,2年來(lái)僅在發(fā)熱時(shí)發(fā)作一次,至2019年最后一次隨訪未再發(fā)作?；純簽樽阍缕蕦m產(chǎn),出生體質(zhì)量2 600 g,無(wú)窒息,圍生期無(wú)異常,智力及生長(zhǎng)發(fā)育符合同齡兒水平。其父有癇性發(fā)作史。入院檢查:患兒發(fā)育正常,無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常體征;血、尿常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、遺傳代謝物等檢查未見異常;腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)及病原學(xué)檢查均未見異常。

患者父親,35歲,于5歲時(shí)癇性發(fā)作1次,臨床表現(xiàn)為意識(shí)喪失、口吐白沫、肢體抽搐,發(fā)作前后無(wú)發(fā)熱,持續(xù)2～3 min緩解,此后未發(fā)作,亦未診治?；純罕砉?37歲,其智能及生長(zhǎng)發(fā)育符合同齡人水平,無(wú)癇性發(fā)作史。

采用靶向測(cè)序?qū)純杭捌涓改?、表姑的外周血DNA進(jìn)行三代基因測(cè)序分析,測(cè)序結(jié)果顯示患兒、其父親及表姑均存在有SCN1A基因c.4787G>A(p.R1596H)雜合錯(cuò)義突變(圖2),該突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳,患兒母親該基因位點(diǎn)無(wú)異常。

圖2 患兒及其父親、表姑的SCN1A基因突變位點(diǎn)圖

2 討 論

GEFS+是一種兒童期發(fā)病、家庭各成員表型各異且家族性遺傳的癲癇綜合征。GEFS+家系診斷主要依據(jù)是家族成員中有FS、FS+等病史,并根據(jù)其發(fā)作類型和腦電圖特點(diǎn)確定其家系表型,最終診斷基于家系之中多個(gè)成員有相關(guān)致病基因突變。GEFS+家系成員總體預(yù)后良好,青春期后不再發(fā)作,但如果為DS,則預(yù)后不良[4-5]。目前GEFS+的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,多數(shù)研究認(rèn)為其是一種離子通道病,可能與以下幾方面相關(guān):①遺傳易感性:熱性驚厥患者中癲癇發(fā)病率約是普通人群的2倍,而一級(jí)親屬中有熱性驚厥病史患者的癲癇發(fā)病率是普通人群的20～30倍;熱性驚厥患者的一母同胞出現(xiàn)FS的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,且同卵雙生子較異卵雙生子發(fā)病率更高[6]。癇性發(fā)作體溫閾值的不同,說(shuō)明其與遺傳易感性相關(guān)。②體溫影響離子通道功能:腦組織神經(jīng)元鈉離子通道功能調(diào)節(jié)受體溫影響,體溫升高能夠增加神經(jīng)元放電,SCN1A基因突變使鈉通道對(duì)于體溫升高更為敏感,從而誘發(fā)癲癇[7]。③炎性遞質(zhì):發(fā)熱可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞增加白細(xì)胞介素-1β的釋放,從而引起酪氨酸激酶聚集,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性延長(zhǎng)[8],由于SCN1A基因?qū)е铝蒜c通道對(duì)神經(jīng)元興奮性閾值的降低,容易誘發(fā)癇性發(fā)作。GEFS+應(yīng)與熱性驚厥鑒別,熱性驚厥是一種與發(fā)熱密切相關(guān)的驚厥發(fā)作,多于兒童期起病,且不能用其他原因解釋驚厥發(fā)作。熱性驚厥與癲癇雖有相似的臨床表現(xiàn),且都與遺傳有一定的關(guān)系,但熱性驚厥多表現(xiàn)為患者發(fā)病年齡偏小(多在6歲以下)、發(fā)熱高峰出現(xiàn)驚厥、發(fā)病后2周復(fù)查腦電圖正常等。本例患者為7歲女童,口服奧卡西平治療加重而丙戊酸鈉治療效果顯著,且對(duì)比口服奧卡西平前后腦電圖,有全導(dǎo)聯(lián)同步3～4 Hz棘慢復(fù)合波出現(xiàn),提示鈉通道阻滯劑奧卡西平誘發(fā)患兒腦神經(jīng)元異常放電,加之基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變,故可與熱性驚厥鑒別。

目前GEFS+與基因關(guān)系的研究當(dāng)中,SCN1A基因研究最為多見[9-11]。SCN1A基因定位于常染色體2q24.3上,其編碼電壓門控鈉通道α1亞基。SCN1A基因突變?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的廣泛表達(dá)可導(dǎo)致一系列疾病,包括癲癇性疾病(如GEFS+、隱源性局灶性癲癇、隱源性全面性癲癇等)和非癲癇性疾病(如家族性偏癱型偏頭痛、孤獨(dú)癥)。SCN1A基因編碼蛋白主要調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路電活動(dòng),而神經(jīng)環(huán)路的破壞可導(dǎo)致各類神經(jīng)精神疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變所致GEFS+與該基因突變類型及位點(diǎn)相關(guān)[12-14],不同突變對(duì)離子通道的功能產(chǎn)生不同影響(如鈉通道功能喪失或活躍),從而導(dǎo)致GEFS+的不同臨床表型,包括DS、FS、FS+、FS/FS+伴失神、失張力及肌陣攣發(fā)作等,其中FS最為常見[15-17]。研究發(fā)現(xiàn)SCN1A多為錯(cuò)義突變,也存在截?cái)嗤蛔僛18],發(fā)生在鈉離子通道蛋白核心區(qū)域外的錯(cuò)義突變臨床表型較輕,而臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的DS突變則常常發(fā)生在SCN1A基因的重要功能區(qū)域。DS是GEFS+較為少見的一種臨床表型,其發(fā)病機(jī)制亦與SCN1A密切相關(guān),本患兒需與之鑒別。DS的臨床特征為:①多1歲內(nèi)起病,起初多為熱性驚厥,逐漸出現(xiàn)無(wú)熱驚厥,可出現(xiàn)多種發(fā)作形式,易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài);②早期發(fā)育正常,1歲后逐漸出現(xiàn)智力落后甚至倒退;③腦電圖1歲前無(wú)異常,1歲后出現(xiàn)廣泛棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性放電;④抗癲癇治療效果差,預(yù)后欠佳。本例患兒從發(fā)病年齡、智能發(fā)育及腦電圖表現(xiàn)等均可與DS鑒別。

在SCN1A突變所導(dǎo)致GEFS+患者的藥物治療中,左乙拉西坦、丙戊酸鈉等非鈉離子通道阻滯劑往往可以有效控制癲癇發(fā)作,而奧卡西平、拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑常誘發(fā)癲癇加重[19-20]。BERTOK等[21]研究發(fā)現(xiàn),抗癲癇藥物如奧卡西平對(duì)原發(fā)性癲癇的主要作用位點(diǎn)是神經(jīng)元電壓門控鈉離子通道,而SCN1A不同基因位點(diǎn)突變能夠引起電壓門控鈉離子通道不同的改變,導(dǎo)致奧卡西平不能夠有效地控制神經(jīng)元異常放電,甚至誘發(fā)癇性發(fā)作。DE LANGE等[22]曾對(duì)10例SCN1A基因突變患兒使用鈉離子通道阻滯劑治療,患兒發(fā)作均未能緩解,且有3例加重,8例有不同程度認(rèn)知功能落后,這可能與鈉通道阻滯劑通過(guò)減弱抑制性神經(jīng)元鈉通道的功能,進(jìn)一步加重癇性發(fā)作有關(guān)。

本例患兒以發(fā)作性抽搐起病,發(fā)熱時(shí)易出現(xiàn)癇性發(fā)作,患兒外周血常規(guī)及生化檢查、腦脊液各項(xiàng)檢查均未見異常,故排除顱內(nèi)感染;使用奧卡西平后發(fā)作增多,而丙戊酸鈉治療效果良好;結(jié)合多次腦電圖表現(xiàn)、其父親癇性發(fā)作史及SCN1A基因檢測(cè)結(jié)果,符合GEFS+診斷?；純篠CN1A基因c.4787G>A(p.R1596H)為雜合錯(cuò)義突變,其父及表姑該位點(diǎn)均異常,該突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳,提示其較高致病性。通過(guò)本家系病例及總結(jié)文獻(xiàn),GEFS+最常見的致病基因?yàn)镾CN1A,但SCN1A突變中僅有10%與GEFS+有關(guān)。GEFS+臨床表型的異質(zhì)性與SCN1A基因突變的類型以及位點(diǎn)相關(guān),且抗癲癇藥物的療效與SCN1A突變導(dǎo)致的蛋白表達(dá)密切相關(guān)。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL26227)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)規(guī)定的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：徐凱、孫妍萍參與了研究設(shè)計(jì);徐凱、黃碩、朱海芳參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。