彭代輝

（上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030）

1 抑郁癥的概況

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的疾病總稱，伴有不同程度的認知和行為改變，也可伴有精神病性癥狀，如幻覺、妄想等，部分患者存在自傷或自殺行為，嚴重者甚至因自殺身亡。2014年《Nature》的一篇文章指出，抑郁癥約占全球疾病總負擔的10.3%，居疾病負擔之首［1］。抑郁癥是全球公共衛(wèi)生領域一個非常嚴重的問題，據(jù)WHO 估計，全球約有3.5 億人罹患抑郁癥。目前，中國心境障礙終生患病率為7.4%，根據(jù)現(xiàn)有臨床亞型分類，心境障礙主要包括各種形式的抑郁癥和雙相情感障礙，其中抑郁癥的終生患病率為6.8%［2］。抑郁癥是具有臨床異質性的一組疾病，依據(jù)國際標準、國內標準或北美區(qū)域相應的診斷分類手冊，抑郁癥臨床特征均包含三大類癥狀：軀體癥狀、情感癥狀以及相關癥狀。在臨床實踐過程中，很多患者并非以核心癥狀就診?；诖?，為探尋臨床實踐過程中抑郁癥患者就診的原因，2014 年-2017 年開展的中國抑郁障礙臨床現(xiàn)象學調研結果顯示，在抑郁癥患者中，患者除了符合診斷標準中相應的核心癥狀條目之外，還存在較多的對軀體健康的過分擔憂、睡眠節(jié)律的改變、疼痛以及痛性不適綜合征等相關主述以及精力和動力缺乏、興趣缺乏等導致的功能缺損。中國抑郁癥患者還存在23 項癥狀與9 條診斷標準相關，說明在現(xiàn)有臨床工作中，如果依據(jù)癥狀學進行診斷，缺乏客觀的生物標志物對標，臨床工作存在一定的困擾［3］。從診斷的角度來講，抑郁癥患者是一個異質性的疾病群體，中國抑郁癥患者往往存在不同的主述、不同的就診需求、不同的干預目標以及不同的功能恢復關鍵點，那么，在患者確診抑郁癥后，基于臨床特征或生物標志物對其進行相應的抑郁癥亞型區(qū)分，有助于對患者進行個體化治療。目前抑郁癥的治療存在以下局限性：缺乏客觀的療效評估指標、未能充分考慮不同亞型的異質性、藥物治療臨床治愈率較低、不同治療方法的臨床循證證據(jù)不足、現(xiàn)有臨床治療的腦機制不明［4］。在抑郁癥的預后管理中，對復發(fā)/復燃的預判也依賴于醫(yī)生的臨床經驗，缺乏客觀的監(jiān)測指標與系統(tǒng)［5］。2016 年發(fā)表于《Psychological Medicine》的一篇文章［6］匯總了與抑郁癥發(fā)生發(fā)展相關的因素：社會心理應激因素、中樞與外周生物學改變等多維度因素交互作用、不同因素之間的正負反饋調節(jié)以及遺傳易感性。抑郁癥的治療方式探索需要免疫代謝組學、腦電生理、神經影像學、神經心理學和心理生理學等多學科整合。抑郁癥的發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，提示在抑郁癥的臨床癥狀背后，可能存在大腦結構和神經環(huán)路功能異常、中樞神經系統(tǒng)單胺遞質/受體或藥理機制的新靶點異常、應激性社會心理因素導致的中樞和外周炎癥指標異常、神經內分泌指標異常以及基因異常等。

2 亟待研究的科學問題

2.1 神經影像學中的科學問題

神經影像包含靜息態(tài)網(wǎng)絡功能和任務態(tài)網(wǎng)絡功能。人類在進行活動時，不同腦區(qū)神經功能相互調控，形成神經環(huán)路。內在腦部環(huán)路的調控機制包括默認網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、情緒調控網(wǎng)絡、視覺網(wǎng)絡和運動網(wǎng)絡等。對抑郁癥患者或伴發(fā)抑郁障礙的精神疾病患者而言，其特定腦區(qū)構成的神經環(huán)路存在功能異常。靜息態(tài)功能磁共振可顯示與抑郁癥發(fā)生發(fā)展相關聯(lián)的神經環(huán)路，這些神經環(huán)路在特定疾病或癥狀中會出現(xiàn)功能上調或下調［7］。本課題組通過功能神經環(huán)路的研究，探索抑郁癥患者大腦不同腦區(qū)之間白質纖維的連接和靜息態(tài)功能連接，并對抑郁癥與雙相情感障礙抑郁發(fā)作進行區(qū)分，結果顯示，抑郁癥患者內在固有連接受損、突顯網(wǎng)絡白質纖維連接和動態(tài)功能連接失衡，通過大腦白質纖維變化，結合功能磁共振，可以較好地在早期對抑郁癥和雙相情感障礙抑郁發(fā)作進行鑒別，區(qū)分率達78.53%［8-9］。在后續(xù)研究中，除了從神經功能環(huán)路進行研究，還可以對抑郁癥患者特定的腦區(qū)進行定位，對前額葉、頂葉和顳葉三個腦區(qū)的微觀亞區(qū)進行治療學預測，探索對抑郁癥的治療起關鍵調控作用的腦區(qū)。解決這些關鍵問題，需要構建腦圖譜，探索核心腦區(qū)以及觸發(fā)抑郁癥在治療過程中發(fā)生逆轉的機制。

2.2 神經免疫中的科學問題

一項關于抑郁癥在中樞神經免疫方面的meta分析從神經遞質、神經內分泌以及大腦整體和局部活動之間進行了關聯(lián)分析，表明存在與抑郁癥患者大腦功能活動整體的腦電和腦影像變化相關聯(lián)的神經細胞所分泌的炎癥因子，包括單胺類神經遞質、谷氨酸、腦源性神經營養(yǎng)因子、白介素以及微觀的離子通路機制等［10］。本課題組利用慢性輕微不可預測應激大鼠構建抑郁障礙模型，造模成功的大鼠糖水攝入量減少、活動范圍和活動量減少、血液中炎癥因子水平增高；氟西汀可以下調抑郁模型大鼠的炎癥因子水平。在針對抑郁癥患者的臨床研究中，可通過分析抑郁癥患者外周血犬尿氨酸代謝通路的分子水平，評估抑郁癥患者的嚴重程度以及是否存在自殺風險，并分析哪些分子指標能夠預測抑郁癥整體治療效果、應答率以及遠期預后。

神經遞質的研究也是抑郁癥神經生化機制的重要組成部分。目前，全球范圍內，針對抑郁癥的治療策略主要為單胺類神經遞質，如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。美國研發(fā)的艾司氯胺酮針對犬尿氨酸代謝通路和谷氨酸代謝通路的新靶點，對抑郁癥患者的自殺干預具有一定的作用，但艾司氯胺酮可能存在一定程度的濫用和依賴的風險，臨床管理存在困難，應結合中國臨床現(xiàn)狀，制定針對依賴和濫用風險的完備管理策略，規(guī)范醫(yī)療行為。

由于技術手段的限制，目前研究很難在抑郁癥患者載體中對中樞神經系統(tǒng)和神經遞質進行微觀的分子機制研究，僅在動物實驗中找到了相關驗證的可能性。在未來針對中樞免疫和抑郁癥神經生化機制的研究中，應著重探討中樞免疫和外周炎癥指標相關研究證據(jù)之間的聯(lián)系，分析中樞免疫與神經生物化學、蛋白組學和代謝組學等不同維度之間的相關機制，并在診斷和治療過程中進行抑郁癥生物標志物的篩選。

2.3 腦電生理方面的科學問題

在腦電生理中，高精密度腦電可以記錄大腦皮層的電活動，是一種非侵入性、具有臨床操作性、時空精準性較強的技術手段。本課題組基于高精密度腦電構建了不同亞型的抑郁癥患者腦電特征模型。在中國抑郁癥患者中，存在非典型特征型抑郁、內源性抑郁、焦慮軀體化的抑郁癥等臨床亞型，以上三類亞型占中國抑郁癥患者的絕大多數(shù)。非典型特征型抑郁癥首先符合抑郁癥診斷標準，并具有4 個非典型的臨床抑郁癥的相關癥狀（貪睡、貪吃、情緒易波動、人際關系敏感）。抑郁癥患者對獎賞敏感度下降，反饋負波的波幅下調［11］。既往研究表明，與典型性抑郁癥患者相比，非典型性抑郁癥患者對響度誘發(fā)電位敏感，腦電N800 和P100 的潛伏期更長；典型性抑郁癥患者的波幅低于其他亞型患者；在事件相關電位中，不同亞型的抑郁癥患者治療前后P300 和MMN 潛伏期差異有統(tǒng)計學意義，接受抗抑郁藥物治療后，典型性抑郁癥患者出現(xiàn)P300 的潛伏期和波幅改變［12］。由以上研究結果可知，高精密度腦電指標可以對臨床干預效果進行評估。2020 年發(fā)表于《Nature Biotechnology》的一篇文章報道了將高精密度腦電應用于其他疾病的臨床診療過程［13］，提示高精密度腦電可以轉換到精神科臨床并用于抑郁癥的研究。但目前高精密度腦電能否應用于真實的臨床世界，還需大樣本臨床隊列研究進行驗證。

2.4 基于神經環(huán)路（腦電、腦影像）的物理調控

在抑郁癥患者的工作記憶方面，將經顱磁刺激作為干預手段，探究腦電和腦影像在抑郁癥患者認知缺損中的變化情況、相應指標和調控過程，并進行精準定位。在國際上，不僅有腦電和腦影像兩個維度進行精準導航的個體化物理治療，還包括電休克治療和經顱磁刺激治療。前期，已有利用人工智能算法、影像學技術指標和腦電指標，探究抑郁癥的分型，構建非典型特征的抑郁癥患者個體化診療模型；針對抑郁癥的特定癥狀，探究個體化經顱磁刺激應用的可能性；利用信息化的評估平臺，建立標準數(shù)據(jù)庫，研發(fā)智能穿戴設備，通過生理心理學指標呈現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展情況，用于抑郁癥的全病程管理。基于《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》等國家層面的計劃，應著重探究抑郁癥診斷的生物學指標，尤其是抑郁癥分型標準和研究使用的指標的轉化；通過多學科合作，探究新的藥物治療靶點，突破單胺類遞質治療瓶頸，優(yōu)化小分子藥物和物理治療并將二者有機結合，更好地幫助抑郁癥患者。

3 抑郁癥研究的戰(zhàn)略建議

2030 年腦科學與類腦研究重大項目，是真實世界多中心前瞻性的抑郁癥自然隊列，該項目擬在全國共25 家機構收集6 000 例抑郁癥患者并進行3 年的自然隨訪，觀察患者的變化情況；采集抑郁癥患者的臨床特征、腦電、腦影像、血液樣本以及神經心理學指標，構建抑郁癥患者在真實世界中的標準化數(shù)據(jù)庫，探究除臨床診斷指標外的客觀生物標志物，并將這些指標更好地應用于臨床。

根據(jù)目前抑郁癥的臨床困境和挑戰(zhàn)，提出兩方面戰(zhàn)略建議：第一方面，關于抑郁癥腦機制與客觀生物學診斷；第二方面，針對抑郁癥的腦機制，探究治療與管理的新方法。從抑郁癥的腦機制角度出發(fā)，采用相應的研究手段和技術，對抑郁癥患者隊列進行影像學、電生理學、中樞免疫和外周血以及中樞炎癥組學特征的探究，并在動物模型中進行微觀驗證，將臨床研究和基礎研究有機整合，在對抑郁癥臨床癥狀進行評估的同時，構建用于診斷以及區(qū)分抑郁癥亞型的模型。在抑郁癥的治療方面，篩選客觀的療效預測指標，對抑郁癥進行臨床亞型區(qū)分，并基于亞型進行治療優(yōu)化，包括藥理機制的探究、神經調控的方案探究、免疫調節(jié)以及干細胞移植等。利用大數(shù)據(jù)以及智能化技術手段，融合多維度指標，監(jiān)測抑郁癥患者全程生命周期、康復狀態(tài)、復發(fā)風險、自殺風險等，對患者進行全病程管理。