金敏杰 柳纓 陳慧

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是由于左心室舒張期松弛能力受損、心肌順應(yīng)性降低以及僵硬度增加，從而引起左心室舒張期充盈受損的臨床綜合征，約占心力衰竭（heart failure，HF）的50%，多發(fā)于60歲以上的老年群體[1]。目前對于HFpEF 尚缺乏有效的治療方案，臨床上主要依靠患者的臨床表現(xiàn)和超聲心動圖檢查來診斷HFpEF，但靈敏度較低[2]。近年來，血清標(biāo)志物作為一種無創(chuàng)、簡單的方法，在疾病診斷、病情及預(yù)后評估等方面受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與HF 病情嚴(yán)重程度有關(guān)，是HF 的獨立影響因素[3-4]。因此，本文就血清Cys-C、Hcy 對HFpEF 的診斷價值作一探討，以期為HFpEF的診斷提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年5月至2019年10月臺州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的99 例紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的HFpEF 患者為HFpEF 組，99 例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFrEF）患者為HFrEF 組，同期住院但無HF 癥狀的99 例HFpEF 患者為對照組。排除合并心房顫動、急性心肌梗死、心肌病、嚴(yán)重肝腎功能不全、精神疾病、惡性腫瘤等可能影響本次研究的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2023-05），所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、合并糖尿病比例、血肌酐、腦鈉肽前體（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP）、Cys-C、Hcy、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等臨床資料。（1）采集所有患者入院次日清晨空腹靜脈血，靜置30 min，3 000 r/min 離心，取血清置于-20 ℃下保存待測。采用免疫比濁法檢測血清Cys-C 水平，采用循環(huán)酶法檢測血清Hcy 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IL-6、TNF-α 水平。（2）所有患者入院1 周內(nèi)，使用美國GE 公司PHILIPS 彩色多普勒超聲診斷儀進行常規(guī)超聲心動圖檢查，連續(xù)測量3 個心動周期內(nèi)的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑，采用Simpson 法計算LVEF。

1.2.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) （1）HFpEF 的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會HF 學(xué)組等發(fā)布的指南[5]：①具備典型HF 癥狀和（或）體征；②LVEF 正常或輕度降低，左心室無擴大；③血清腦鈉肽水平升高；④左心室肥厚、左心房擴大、舒張功能不全。（2）NYHA 心功能分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第9 版[6]：患者日常活動量不受限制，一般活動不會引起HF 癥狀為Ⅰ級；日?；顒虞p度受限，一般活動可引起HF 癥狀為Ⅱ級；日?；顒用黠@受限，輕微活動即可引起HF 癥狀為Ⅲ級；不活動也存在HF 癥狀，活動后HF 癥狀加重為Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床資料比較 3 組患者收縮壓、合并糖尿病比例、血肌酐、pro-BNP、Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α、LVEF 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3 組患者臨床資料比較

2.2 不同心功能分級HFpEF 患者血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 和LVEF 比較 NYHA 心功能分級為Ⅱ級36 例，Ⅲ級32 例，Ⅳ級31 例。隨著HFpEF 患者心功能分級的升高，血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 水平明顯升高，而LVEF 明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 不同心功能分級HFpEF 患者血清Cys-C、Hcy、IL-6、TNF-α 和LVEF 比較

2.3 血清Cys-C、Hcy 對HFpEF 的診斷效能 血清Cys-C、Hcy 診斷HFpEF 的AUC 分別為0.781、0.945，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3 和圖1。

圖1 血清Cys-C、Hcy 診斷射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的ROC 曲線

表3 血清Cys-C、Hcy 對HFpEF 的診斷效能

3 討論

HF 是心血管疾病患終末期者死亡的主要原因之一，它是各種原因所致心室充盈結(jié)構(gòu)或射血功能受損，導(dǎo)致心室收縮和（或）舒張功能障礙，進而導(dǎo)致患者疲乏、呼吸困難和液體潴留等的一系列復(fù)雜臨床綜合征[7]。HF 常伴有左心室功能異常頻譜，根據(jù)LVEF 可分為HFrEF、HFpEF、HFmrEF。多數(shù)HF 患者在LVEF 保留或正常的情況下收縮功能出現(xiàn)異常，部分HF 患者收縮和舒張功能異常同時存在[8]。國內(nèi)外流行病學(xué)資料顯示，HFpEF 患病率呈逐年升高趨勢，且隨著人群年齡的增長而呈升高趨勢[9-10]。目前多個指南推薦腦鈉肽、NT-proBNP 作為診斷和評估HFpEF 的生物標(biāo)志物，但實際臨床上經(jīng)常出現(xiàn)漏診和低估病情的情況。黃慧君等[11]研究發(fā)現(xiàn)，29%的HFpEF 患者血清NT-proBNP 水平處于正常水平。因此，亟需尋找其他生物標(biāo)志物進行HFpEF 的早期診斷和病情評估。

Cys-C 是一種非糖基化堿性分泌蛋白，由120個氨基酸殘基組成，分子量為13 kDa，屬木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶家族，是半胱氨酸蛋白酶的強效抑制劑之一[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C 可影響中性粒細胞的趨化和吞噬，影響炎癥過程，參與調(diào)節(jié)細胞外蛋白質(zhì)和細胞外基質(zhì)的代謝，與病理性的心室重塑有關(guān)[13]。左心室肥厚是HFpEF 患者心臟結(jié)構(gòu)異常的主要表現(xiàn)，而Cys-C 可促進心肌纖維化，影響左心室重塑，增加左心室壁厚度，降低心肌順應(yīng)性，從而導(dǎo)致HFpEF 的發(fā)生[14-15]。Christos 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C 與左心室向心性肥厚有關(guān)，是心臟結(jié)構(gòu)異常發(fā)生、發(fā)展的潛在預(yù)測因子。黃安樂[17]研究發(fā)現(xiàn)在HFpEF 患者中，血清Cys-C 水平升高與心臟舒張功能障礙密切相關(guān)。Xu 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與NT-proBNP、血肌酐相比，血清Cys-C 能更好地預(yù)測HF 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，HFpEF 患者血清Cys-C 水平明顯升高，且隨著HFpEF 患者心功能分級的升高而升高；血清Cys-C 診HFpEF 的AUC 為0.781。以上結(jié)果提示，血清Cys-C 可作為判斷HFpEF 病情的生物標(biāo)志物。

Hcy 是一種來源于蛋氨酸和半胱氨酸代謝的含硫的人體非必需氨基酸，與半胱氨酸結(jié)構(gòu)相似，當(dāng)Hcy 出現(xiàn)代謝異常時，血清Hcy 水平升高，并參與血栓形成，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生[19-20]。血清Hcy 水平升高，可改變炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細胞，使血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致功能異常，同時促進平滑肌細胞增殖，造成心肌肥大、心臟舒張功能減弱、順應(yīng)性下降，最終引發(fā)心血管疾病[21-22]。左心室重構(gòu)是HF 發(fā)生的病理基礎(chǔ)。研究表明，在HFrEF 患者中，血清Hcy 與左心室重構(gòu)呈正相關(guān)[23]。孟廣艷等[24]研究表明，血清Hcy 水平升高是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，且Hcy 水平與HF 患者的預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HFpEF 患者血清Hcy 水平明顯升高，且隨著HFpEF 患者心功能分級的升高而升高，與王巧鳳等[25]研究結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy 診斷HFpEF 的AUC 為0.945。以上結(jié)果提示，血清Hcy 可作為判斷HFpEF病情的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清Cys-C、Hcy 對HFpEF 具有一定的診斷價值，值得在臨床推廣。