趙琳，李琰華

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310005

肥胖癥是全球范圍內(nèi)日益嚴重的問題之一。據(jù)2020 年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的報告顯示，我國各年齡組居民的超重、肥胖率已超過50%[1]，肥胖癥和相關(guān)代謝性疾病所產(chǎn)生的問題給社會帶來沉重負擔(dān)。醫(yī)學(xué)界越來越關(guān)注創(chuàng)新療法以應(yīng)對肥胖癥的病理和生理效應(yīng)[2]。近年來，國內(nèi)外在開發(fā)新的肥胖癥治療干預(yù)方式上取得較大進步，治療干預(yù)方式主要包括生活方式干預(yù)、藥物及手術(shù)治療等[3]。間歇性禁食（intermittent fasting，IF）是一種在不同時間段內(nèi)正常飲食和完全禁食交替進行的飲食模式，針對IF的機制研究及應(yīng)用效果已成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。研究發(fā)現(xiàn)IF 不僅減輕患者體質(zhì)量，延緩糖尿病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，還對神經(jīng)退行性腦病、癌癥等疾病產(chǎn)生有利效果[4]。本文將介紹IF 的常見形式，闡述IF 對肥胖癥的影響，討論其在現(xiàn)代生活方式中的可行性，為肥胖癥的防治提供新思路。

1 間歇性禁食

1.1 IF 及其常見形式

IF 通過減輕體質(zhì)量，減少肥胖對人體造成的健康危害。與傳統(tǒng)減肥方法相比，IF 并非單純限制能量攝入，而是在特定的進餐時間內(nèi)攝入能量。作為一種新興減肥方法，IF 主要有兩種形式，包括間歇性能量限制（intermittent energy restriction，IER）和時間限制性禁食（time restricted feeding，TRF）。IER又稱作周期性禁食，是一種更為常見的IF 模式。IER是指短期的大量能量限制（75%～100%）與正常飲食交替進行[5]。IER 通過減少能量攝入，促使體質(zhì)量下降，是一種進食和禁食不斷交替進行的飲食干預(yù)方式。例如5∶2 飲食方案，即一周內(nèi)5d 自由飲食，連續(xù)或非連續(xù)2d 內(nèi)攝入的熱量僅占正常所需的1/4～1/3，也可稱作每周兩次禁食[6]。隔日禁食（alternate day fasting，ADF）是IER 的特殊形式，即在固定時期內(nèi)，一個禁食日與一個進食日交替進行的方式[7]。IER 可減少代謝補償反應(yīng)，如“靜止能量消耗”的補償性減少[8]。既往研究表明，IER 在不影響減重效果的情況下，增加個體的依從性[9]。

TRF 是在晝夜節(jié)律背景下產(chǎn)生的一種每日禁食模式，晝夜節(jié)律由每日明暗交替變化所引導(dǎo)。大多數(shù)物種在白天有食物時儲存能量（進食期），在一天的其余時間（禁食期）消耗能量，進食和禁食的交替循環(huán)被稱為“禁食生理學(xué)”。禁食生理學(xué)隨著進食時間的限制被更早地觸發(fā)，達到增加能量消耗的目的[7]。Lundell 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TRF 通過改變脂質(zhì)和氨基酸代謝物的節(jié)律性改善代謝，而不擾亂時鐘基因的表達。TRF 要求所有的能量攝入需在一天中的特定時間段內(nèi)完成，通常限制在8～10h 或更短的時間內(nèi)。最常見的是16∶8 飲食，即一天內(nèi)所有的能量攝入控制在8h 內(nèi)，其余16h 不再攝入任何熱量[11]。

1.2 IF 的作用機制

1963 年，Randle 等[12]提出進食和禁食期間能量代謝的“葡萄糖-脂肪酸循環(huán)”理論，闡述葡萄糖和脂肪酸存在的競爭氧化現(xiàn)象。進食-禁食循環(huán)包括四個階段，即進食狀態(tài)、吸收后狀態(tài)/早期禁食狀態(tài)、禁食狀態(tài)及饑餓或長期禁食狀態(tài)[13]。葡萄糖是大多數(shù)組織的主要能量來源。進食后，葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量，脂肪則作為三酰甘油儲存在脂肪組織中。在長期禁食期間，發(fā)生從肝源性葡萄糖到脂肪細胞源性酮體的“代謝轉(zhuǎn)換”[4]。酮體在禁食期間成為許多組織，特別是大腦的主要能量來源；同時酮體具有信號傳導(dǎo)功能，包括轉(zhuǎn)錄因子的激活，如環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和核因子κB 及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等[14]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)代謝轉(zhuǎn)換的IF 將代謝從脂質(zhì)/膽固醇合成、脂肪儲存轉(zhuǎn)移至通過脂肪酸氧化和脂肪酸衍生的酮體消耗脂肪，同時保持肌肉的質(zhì)量和功能[14]。

研究表明，IF 遏制肥胖的機制可能與增加能量消耗和促進產(chǎn)熱有關(guān)[15]。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）的功能性褐變是近年來發(fā)現(xiàn)的，其是促進機體內(nèi)脂肪代謝的重要途徑之一[16]。Li 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ADF 可使肥胖小鼠能量消耗增加、體質(zhì)量減輕、腹股溝WAT 中葡萄糖轉(zhuǎn)運體4 的mRNA 表達升高、WAT 褐變增強等。將ADF 干預(yù)后小鼠的腸道菌群移植至腸道菌群清除后小鼠體內(nèi)，同樣可觀察到WAT 褐變增強、產(chǎn)熱增加現(xiàn)象。上述研究證實，IF 可通過重塑腸道菌群，誘導(dǎo)WAT褐變。Kim 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IF 誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子在WAT 中增加引起代謝改變和脂肪降低，而血管內(nèi)皮生長因子的增加又引起M2 型巨噬細胞活性及產(chǎn)熱增加。

在禁食期間，一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）比例增加，導(dǎo)致AMP 活化蛋白激酶被激活，AMP活化蛋白激酶可增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α 的表達，抑制多條合成代謝途徑，刺激分解代謝反應(yīng)自噬，消除受損的蛋白質(zhì)和細胞器，改善線粒體功能[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TRF 可通過激活去乙?；?，增強晝夜節(jié)律基因的表達，而去乙?；概c腸道菌群豐度呈正相關(guān)[19]。表明TRF可調(diào)節(jié)與腸道菌群相關(guān)的晝夜節(jié)律，防治肥胖及糖脂代謝紊亂。此外，IF 還可通過增強脂滴包被蛋白5的mRNA 表達，促進脂肪酸氧化，減輕細胞氧化應(yīng)激損傷[20]。

另外，IF 可觸發(fā)動物進化導(dǎo)致的具有保守性、適應(yīng)性等特點的細胞反應(yīng)，以改善和保護機體狀態(tài)，包括改善血糖血脂代謝、增強應(yīng)激抵抗力、抑制炎癥、增強抗氧化及代謝應(yīng)激的內(nèi)在防御、增強DNA修復(fù)、促進自噬等[21]。這一系列細胞反應(yīng)共同引導(dǎo)、改善機體狀態(tài)。

2 間歇性禁食對肥胖的影響

肥胖是世界性健康問題，已被世界衛(wèi)生組織定義為一種疾病，并成為全世界公共衛(wèi)生健康的焦點[9]。肥胖主要是由過多的脂肪引起的，可誘發(fā)多種代謝性疾病，包括原發(fā)性高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病和卒中等?，F(xiàn)已證實，IER 和TRF 均可促進體質(zhì)量下降。越來越多的動物研究表明，IF 可減少飲食引起的肥胖小鼠體質(zhì)量增加。Kim 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，2∶1 等熱量IF（包括2 個進食日和1 個禁食日）方案引起高脂血癥小鼠體質(zhì)量大幅下降，減少21%的熱量攝入。結(jié)果顯示，體質(zhì)量減輕減少的是脂肪質(zhì)量，而并未影響肌肉質(zhì)量。表明等熱量IF 有可能是通過消除脂肪質(zhì)量而非破壞肌肉來達到減輕體質(zhì)量的目的。Olsen 等[23]研究證明，TRF 可限制肥胖大鼠體質(zhì)量增加。此外，用TRF 方案處理幼年大鼠，在總熱量攝入未減少的情況下，IF 可抑制高脂肪飲食引起的體質(zhì)量增加。這可能與瘦素的表達明顯受到禁食和進食周期的調(diào)節(jié)有關(guān)。一項薈萃分析表明，ADF 可降低超重和肥胖成人的體質(zhì)量指數(shù)、體質(zhì)量、腰圍和總膽固醇含量[24]。

2.1 IF 改善新陳代謝

IF 對代謝的影響主要集中在葡萄糖和脂質(zhì)的平衡上，具體表現(xiàn)為胰島素敏感性和葡萄糖耐量的改善。Liu 等[25]在對高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠進行的為期8周的IF 治療研究中發(fā)現(xiàn)，給予IF 干預(yù)小鼠的體脂肪含量和葡萄糖耐量均得到明顯改善。Wu 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，將每日食物攝入限制在8～10h 內(nèi)，可顯著降低超重/肥胖成年人的體質(zhì)量指數(shù)，改善其糖耐量；同時，這種干預(yù)也減少患有代謝綜合征人群的腹部肥胖[27]。Gabel 等[28]研究表明，4h 和6h 的TRF 方案有助于受試者體質(zhì)量、脂肪質(zhì)量、氧化應(yīng)激標志物、空腹胰島素的減少，改善胰島素敏感性。短期6h 早期TRF（指在1d 的早期消耗所有的熱量）干預(yù)降低超重成人的24h 平均血糖水平。在有2 型糖尿病患病風(fēng)險的男性中，早期TRF 可在體質(zhì)量未減輕的情況下，提高其胰島素敏感性，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低血壓[29]。同樣，在體質(zhì)量或脂肪質(zhì)量未減少的情況下，IF 可改善遺傳性肥胖小鼠的葡萄糖耐量[30]。

2.2 IF 可減少炎癥的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)，長期48h 禁食循環(huán)周期可促使造血干細胞更新和再生，并降低循環(huán)中胰島素樣生長因子-1 水平，表明禁食和再進食的周期可改變滲透至周圍組織中的循環(huán)免疫細胞的數(shù)量和組成，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)重置[31]。Saslow 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，IF 可使肥胖人群的促炎細胞因子水平顯著降低，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-6 等。在一項橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，長時間IF 可降低健康人群IL-6 和TNF-α 水平的57%～78%，降低外周血免疫細胞（白細胞、單核細胞、粒細胞和淋巴細胞）數(shù)量的14.1%～29.3%[33]。研究表明，嚙齒動物的間歇性熱量限制顯著降低循環(huán)和脂肪組織中的IL-6、TNF-α、胰島素樣生長因子-1 及瘦素水平[32]。研究證明，禁食和IF 方式可降低瘦素水平，并糾正與衰老和其他瘦素信號失調(diào)特征相關(guān)的免疫缺陷，包括肥胖、代謝綜合征和自身免疫等[34]。

2.3 IF 可改善腸道菌群

近年來研究發(fā)現(xiàn)，IF 在治療肥胖等代謝性疾病的同時，其干預(yù)對象的腸道菌群也得以改善。與正常進食的對照組相比，IF 可增加腸道菌群的多樣性。通過對老年前期肥胖大鼠腸道菌群的研究，容祖華等[35]發(fā)現(xiàn)，IF 可增加螺桿菌科、植物乳桿菌YS2、RF32 的相對豐度，減少乳桿菌屬、韋榮球菌科、羅氏菌屬及RF39 等的相對豐度。Wang 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，IF 可通過增加乳桿菌和雙歧桿菌等有益菌屬的相對豐度，減少螺桿菌的相對豐度，調(diào)節(jié)肥胖小鼠的腸道菌群。在一項針對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠研究中，與正常飲食喂養(yǎng)的對照組相比，ADF 喂養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)出明顯的腸道微生物群組成的變化和代謝改善[37]。綜上所述，IF 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性及相對豐度，從而改善代謝水平和免疫健康。

3 間歇性禁食在現(xiàn)代生活方式中的可行性

既往研究證實，IF 已成為一項經(jīng)濟、有效、可行的減重措施。不同方式的IF 都會產(chǎn)生輕度至中度的體質(zhì)量減輕，比基線體質(zhì)量減輕1%～8%[38]。不僅是成年肥胖癥患者，IF 對青少年肥胖癥患者同樣有降低體質(zhì)量指數(shù)和心血管疾病患病風(fēng)險的作用[31]。就安全性而言，ADF 和TRE 不增加患者便秘、腹瀉、惡心、口干、口臭、易怒、疲勞或頭暈的頻率，說明IF 通常是安全的。此外，由于IF 與自然晝夜節(jié)律相關(guān)，它可能是一種更符合生理作息的飲食方式。盡管IF 對代謝健康有諸多益處，但由于受試者在治療過程中存在依從性不高等情況，這種飲食方式在日常生活中是否可行仍值得商榷。為改善受試者飲食行為的依從性，建議在醫(yī)務(wù)人員專業(yè)指導(dǎo)下采用個性化IF 方案。研究表明，良好的社會支持及有計劃的交替安排持續(xù)期、間隔期可有效增強患者的自我管理能力[8]。然而，由于對現(xiàn)代生活方式中IF 可行性的研究很少，需要更進一步的研究加以證實，更多地關(guān)注IF 及與個人的社會影響、環(huán)境和獨特的生理學(xué)等相關(guān)因素。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，IF 對肥胖癥有積極作用，可減少胰島素抵抗，有效轉(zhuǎn)換瘦素和脂肪素之間的水平。多項研究表明，IF 對諸多疾病有廣泛益處，包括肥胖、2 型糖尿病、高血壓及心血管疾病等。盡管有大量的動物實驗數(shù)據(jù)作為支撐，但目前仍缺乏大型臨床對照試驗對IF 的最佳方式（禁食時長、頻率）、適用人群及不同IF 方案在治療肥胖癥的風(fēng)險和效益比的進一步研究闡明，需要進行長期的隨訪研究以評估其作為一種永久性生活方式的療效。