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        外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在初診多發(fā)性骨髓瘤患者中的預(yù)后價(jià)值

        2023-05-30 19:24:58朱亭郡何芳趙彩芳胡慧仙
        中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2023年10期
        關(guān)鍵詞:多發(fā)性骨髓瘤

        朱亭郡 何芳 趙彩芳 胡慧仙

        [摘要]?目的?探討外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte?ratio,LMR)在初診多發(fā)性骨髓瘤(multiple?myeloma,MM)患者中的預(yù)后價(jià)值。方法?回顧性分析2016年2月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例初診為MM患者的臨床資料,應(yīng)用受試者操作特征曲線(receiver?operator?characteristic?curve,ROC曲線)計(jì)算LMR最佳臨界值,并分析LMR與總生存(overall?survival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存(progression?free?survival,PFS)的關(guān)系。結(jié)果?外周血LMR臨界值為3.01時(shí),據(jù)此將患者分為低LMR組(LMR<3.01,n=49)和高LMR組(LMR≥3.01,n=107)。中位隨訪時(shí)間30.5(3~75)個(gè)月,低LMR組患者的中位OS時(shí)間(55個(gè)月vs.未達(dá)到)和中位PFS時(shí)間(21個(gè)月vs.39個(gè)月)均顯著短于高LMR組(P<0.05);低LMR組患者的OS率和PFS率均顯著低于高LMR組(P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,LMR是影響MM患者OS及PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論?LMR是影響初診MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在預(yù)測(cè)初診MM患者預(yù)后中具有一定價(jià)值。

        [關(guān)鍵詞]?多發(fā)性骨髓瘤;淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值;預(yù)后

        [中圖分類號(hào)]?R733??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.10.007

        Prognostic?value?of?peripheral?blood?lymphocyte-to-monocyte?ratio?in?patients?with?newly?diagnosed?multiple?myeloma

        ZHU?Tingjun,?HE?Fang,?ZHAO?Caifang,?HU?Huixian

        Department?of?Hematology,?Affiliated?Jinhua?Hospital,?Zhejiang?University?School?of?Medicine,?Jinhua?321000,?Zhejiang,?China

        [Abstract]?Objective?To?investigate?the?prognostic?value?of?lymphocyte-to-monocyte?ratio?(LMR)?in?patients?with?newly?diagnosed?multiple?myeloma?(MM).?Methods?The?clinical?data?of?156?newly?diagnosed?MM?patients?in?Affiliated?Jinhua?Hospital,?Zhejiang?University?School?of?Medicine?from?February?2016?to?January?2022?were?retrospectively?analyzed.?Receiver?operator?characteristic?(ROC)?curve?was?used?to?calculate?the?optimal?cut-off?value,?and?analysed?the?relationship?between?LMR?and?overall?survival?(OS)?and?progression?free?survival?(PFS).?Results?When?the?critical?value?of?peripheral?blood?LMR?was?3.01,?patients?were?divided?into?low?LMR?group?(LMR<3.01,?n=49)?and?high?LMR?group?(LMR≥3.01,?n=107).?The?median?follow-up?time?was?30.5?(3-75)?months.?Median?OS?time?(55?months?vs.?not?reached)?and?median?PFS?time?(21?months?vs.?39?months)?in?low?LMR?group?were?significantly?shorter?than?in?high?LMR?group?(P<0.05),?the?rates?of?OS?and?PFS?in?low?LMR?group?were?significantly?lower?than?those?in?high?LMR?group?(P<0.05).?Multivariate?Cox?regression?analysis?showed?that?LMR?was?an?independent?risk?factor?affecting?OS?and?PFS?in?MM?patients?(P<0.05).?Conclusions?LMR?is?an?independent?risk?factor?affecting?the?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?MM?and?has?significant?value?in?predicting?the?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?MM.

        [Key?words]?Multiple?myeloma;?Lymphocyte-to-monocyte?ratio;?Prognosis

        多發(fā)性骨髓瘤(multiple?myeloma,MM)屬于漿細(xì)胞惡性腫瘤,是第二常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著蛋白酶體抑制劑和(或)免疫調(diào)節(jié)藥物與自體造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合使用,MM的總生存(overall?survival,OS)得到顯著提高[1]。然而,幾乎所有的MM患者最終均會(huì)復(fù)發(fā)。早期識(shí)別高危人群和適當(dāng)?shù)闹委煼桨缚商岣呔徑饴什⒀娱L(zhǎng)生存時(shí)間[2]。目前,評(píng)估MM的預(yù)后多采用Durie-Salmon(D-S)分期體系、國(guó)際分期體系(international?staging?system,ISS)和修訂的國(guó)際分期體系(revised-international?staging?system,R-ISS),但這些分期系統(tǒng)多基于腫瘤負(fù)荷,未涉及宿主免疫相關(guān)因素。而熒光原位雜交評(píng)估MM患者預(yù)后的價(jià)格昂貴,成本和非便利性限制其在臨床上的應(yīng)用。研究證實(shí),MM的進(jìn)展與免疫功能障礙有關(guān)[3]。因此迫切需要方便易得的免疫相關(guān)預(yù)后指標(biāo)以評(píng)價(jià)患者的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)治療,從而延緩疾病進(jìn)展。外周血的免疫相關(guān)指標(biāo)易獲得,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte?ratio,LMR)是一種潛在的可反映宿主免疫狀態(tài)的生物標(biāo)志物,可能與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)[4-6]。Shi等[7]報(bào)道LMR升高是初診MM患者的良好預(yù)后指標(biāo),是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。為探討LMR對(duì)初診MM患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,本研究對(duì)初診MM患者進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

        1??資料與方法

        1.1??研究對(duì)象

        回顧性收集2016年2月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例MM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①初診為MM;②接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療;③符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn);④無(wú)免疫藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn):①?gòu)?fù)發(fā)難治性MM;②確診前有化療、免疫治療相關(guān)病史;③合并自身免疫疾病。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2022倫審第95號(hào)),并取得患者知情同意。

        1.2??方法

        1.2.1??研究方法??收集所有患者入院時(shí)的相關(guān)臨床資料,包括外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、年齡、性別、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白、乳酸脫氫酶(lactate?dehydrogenase,LDH)、肌酐、血鈣、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白、M蛋白類型等。

        1.2.2??隨訪方法??采取查閱患者的住院資料及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪,截止時(shí)間為2022年5月。156例患者中無(wú)失訪,隨訪率100%。OS時(shí)間指從疾病診斷至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪結(jié)束的時(shí)間;無(wú)進(jìn)展生存(progression?free?survival,PFS)時(shí)間指從疾病診斷至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪結(jié)束的時(shí)間。

        1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        本研究采用SPSS?26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,比較采用c2檢驗(yàn)或連續(xù)校正c2檢驗(yàn)。采用受試者操作特征曲線(receiver?operator?characteristic?curve,ROC曲線)對(duì)LMR的最佳臨界值進(jìn)行評(píng)估,并記錄曲線下面積(area?under?the?curve,AUC)。生存分析采用Kaplan-?Meier法,并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox回歸分析初診MM患者的預(yù)后影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2??結(jié)果

        2.1??LMR預(yù)測(cè)MM患者預(yù)后的ROC曲線

        外周血LMR臨界值為3.01時(shí),預(yù)測(cè)患者是否存活的敏感度為69.7%,特異性為78.9%,AUC為0.813(95%CI:0.733~0.893),見(jiàn)圖1。

        2.2??MM患者臨床特征與LMR的關(guān)系

        根據(jù)ROC曲線確定的最佳臨界值,將患者分為低LMR組(LMR<3.01,n=49)和高LMR組(LMR≥3.01,n=107)。兩組患者的年齡、性別、Hb、血清白蛋白、LDH、血清肌酐、血鈣、D-S分期、ISS分期、M蛋白類型、β2微球蛋白水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

        2.3??通過(guò)LMR預(yù)后分層的MM患者生存分析

        MM患者的中位隨訪時(shí)間為30.5(3~75)個(gè)月。低LMR組患者的中位OS時(shí)間(55個(gè)月vs.未達(dá)到)和中位PFS時(shí)間(21個(gè)月vs.39個(gè)月)均顯著短于高LMR組(P<0.05)。低LMR組患者的OS率和PFS率均顯著低于高LMR組(P<0.05),見(jiàn)圖2。

        2.4??影響MM患者預(yù)后的單因素和多因素分析

        單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,LMR、Hb、LDH、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白均是MM患者OS的影響因素(P<0.05),LMR、Hb、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白均是MM患者PFS的影響因素(P<0.05),見(jiàn)表2。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,LMR是影響MM患者OS及PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

        3??討論

        雖然MM患者的預(yù)后近年來(lái)得到明顯改善,但MM仍然是一種無(wú)法治愈的疾病,多數(shù)患者在緩解后常出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。MM喪失免疫監(jiān)視的關(guān)鍵介質(zhì),并形成促進(jìn)疾病進(jìn)展和對(duì)治療抵抗耐受的免疫環(huán)境[8]。骨髓微環(huán)境在MM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,骨髓微環(huán)境不僅可支持骨髓瘤細(xì)胞增殖與存活,且與其耐藥性有關(guān)[9]。炎癥細(xì)胞是骨髓微環(huán)境的主要組成部分,研究發(fā)現(xiàn),炎癥細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和發(fā)育中起重要作用[10]。外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可反映宿主免疫功能,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低被認(rèn)為是腫瘤預(yù)后不良因素,已被證實(shí)與多種腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)[11-14]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核細(xì)胞,是構(gòu)成腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞的重要組成部分,在多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用[15]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)腫瘤來(lái)源的趨化因子招募至腫瘤部位,從而影響外周血單核細(xì)胞的數(shù)量,故外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的重要替代標(biāo)志物[16]。單核細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子會(huì)增加腫瘤的負(fù)荷量,并參與構(gòu)建有利于MM細(xì)胞存活的免疫抑制微環(huán)境[17]。因此,LMR可能代表宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤誘導(dǎo)的免疫功能障礙的相對(duì)強(qiáng)度,可作為反映基線宿主免疫狀態(tài)的免疫生物標(biāo)志物,用于預(yù)測(cè)初診MM患者的預(yù)后。研究表明,低LMR與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后相關(guān)[18-20]。

        本研究證實(shí),低LMR初診MM患者生存期縮短,預(yù)后較差,LMR是初診MM患者OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,該結(jié)果與既往研究一致[21-24],提示LMR在預(yù)測(cè)初診MM患者的遠(yuǎn)期生存方面具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。Tian等[25]研究發(fā)現(xiàn),低LMR的MM患者其血清LDH、肌酐、血鈣和β2微球蛋白水平較高LMR患者顯著升高,提示低LMR患者有更高的基礎(chǔ)腫瘤負(fù)荷,但在本研究中,雖然低LMR組患者的血清LDH、肌酐、血鈣和β2微球蛋白升高比例均高于高LMR組,但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與不同研究人群之間的個(gè)體差異有關(guān),也可能與所選的不同最佳臨界值有關(guān)。

        綜上所述,LMR作為一種易測(cè)的免疫生物標(biāo)志物,初診MM患者低LMR則生存期縮短,預(yù)后較差,這為臨床醫(yī)生對(duì)初診MM患者的預(yù)后評(píng)估提供新的思路和參考依據(jù)。

        [參考文獻(xiàn)][1] SILBERSTEIN?J,?TUCHMAN?S,?GRANT?S?J.?What?is?multiple?myeloma?[J].?JAMA,?2022,?327(5):?497.

        [6] SUZUKI?K,?NISHIWAKI?K,?NAGAO?R,?et?al.?Clinical?significance?of?the?lymphocyte-to-monocyte?ratio?in?multiple?myeloma?patients?with?negative?minimal?residual?disease:?A?single-center?retrospective?analysis[J].?Int?J?Hematol,?2021,?114(5):?599–607.

        [13] YAMANOUCHI?K,?MAEDA?S,?TAKEI?D,?et?al.?Pretreatment?absolute?lymphocyte?count?and?neutrophil-to-?lymphocyte?ratio?are?prognostic?factors?for?stage?Ⅲ?breast?cancer[J].?Anticancer?Res,?2021,?41(7):?3625–3634.

        [20] TOKUMARU?S,?KOIZUMI?T,?SEKINO?Y,?et?al.?Lymphocyte-to-monocyte?ratio?is?a?predictive?biomarker?of?response?to?treatment?with?nivolumab?for?gastric?cancer[J].?Oncology,?2021,?99(10):?632–640.

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