朱亭郡 何芳 趙彩芳 胡慧仙

[摘要]?目的?探討外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte?ratio，LMR）在初診多發(fā)性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）患者中的預(yù)后價(jià)值。方法?回顧性分析2016年2月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例初診為MM患者的臨床資料，應(yīng)用受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）計(jì)算LMR最佳臨界值，并分析LMR與總生存（overall?survival，OS）和無進(jìn)展生存（progression?free?survival，PFS）的關(guān)系。結(jié)果?外周血LMR臨界值為3.01時(shí)，據(jù)此將患者分為低LMR組（LMR<3.01，n=49）和高LMR組（LMR≥3.01，n=107）。中位隨訪時(shí)間30.5（3～75）個(gè)月，低LMR組患者的中位OS時(shí)間（55個(gè)月vs.未達(dá)到）和中位PFS時(shí)間（21個(gè)月vs.39個(gè)月）均顯著短于高LMR組（P<0.05）；低LMR組患者的OS率和PFS率均顯著低于高LMR組（P<0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，LMR是影響MM患者OS及PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論?LMR是影響初診MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在預(yù)測(cè)初診MM患者預(yù)后中具有一定價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]?多發(fā)性骨髓瘤；淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]?R733??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.10.007

Prognostic?value?of?peripheral?blood?lymphocyte-to-monocyte?ratio?in?patients?with?newly?diagnosed?multiple?myeloma

ZHU?Tingjun，?HE?Fang，?ZHAO?Caifang，?HU?Huixian

Department?of?Hematology，?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine，?Jinhua?321000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?prognostic?value?of?lymphocyte-to-monocyte?ratio?（LMR）?in?patients?with?newly?diagnosed?multiple?myeloma?（MM）.?Methods?The?clinical?data?of?156?newly?diagnosed?MM?patients?in?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine?from?February?2016?to?January?2022?were?retrospectively?analyzed.?Receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?calculate?the?optimal?cut-off?value，?and?analysed?the?relationship?between?LMR?and?overall?survival?（OS）?and?progression?free?survival?（PFS）.?Results?When?the?critical?value?of?peripheral?blood?LMR?was?3.01，?patients?were?divided?into?low?LMR?group?（LMR<3.01，?n=49）?and?high?LMR?group?（LMR≥3.01，?n=107）.?The?median?follow-up?time?was?30.5?（3-75）?months.?Median?OS?time?（55?months?vs.?not?reached）?and?median?PFS?time?（21?months?vs.?39?months）?in?low?LMR?group?were?significantly?shorter?than?in?high?LMR?group?（P<0.05），?the?rates?of?OS?and?PFS?in?low?LMR?group?were?significantly?lower?than?those?in?high?LMR?group?（P<0.05）.?Multivariate?Cox?regression?analysis?showed?that?LMR?was?an?independent?risk?factor?affecting?OS?and?PFS?in?MM?patients?（P<0.05）.?Conclusions?LMR?is?an?independent?risk?factor?affecting?the?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?MM?and?has?significant?value?in?predicting?the?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?MM.

[Key?words]?Multiple?myeloma;?Lymphocyte-to-monocyte?ratio;?Prognosis

多發(fā)性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）屬于漿細(xì)胞惡性腫瘤，是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)藥物與自體造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合使用，MM的總生存（overall?survival，OS）得到顯著提高[1]。然而，幾乎所有的MM患者最終均會(huì)復(fù)發(fā)。早期識(shí)別高危人群和適當(dāng)?shù)闹委煼桨缚商岣呔徑饴什⒀娱L(zhǎng)生存時(shí)間[2]。目前，評(píng)估MM的預(yù)后多采用Durie-Salmon（D-S）分期體系、國(guó)際分期體系（international?staging?system，ISS）和修訂的國(guó)際分期體系（revised-international?staging?system，R-ISS），但這些分期系統(tǒng)多基于腫瘤負(fù)荷，未涉及宿主免疫相關(guān)因素。而熒光原位雜交評(píng)估MM患者預(yù)后的價(jià)格昂貴，成本和非便利性限制其在臨床上的應(yīng)用。研究證實(shí)，MM的進(jìn)展與免疫功能障礙有關(guān)[3]。因此迫切需要方便易得的免疫相關(guān)預(yù)后指標(biāo)以評(píng)價(jià)患者的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)治療，從而延緩疾病進(jìn)展。外周血的免疫相關(guān)指標(biāo)易獲得，近年來研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte?ratio，LMR）是一種潛在的可反映宿主免疫狀態(tài)的生物標(biāo)志物，可能與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)[4-6]。Shi等[7]報(bào)道LMR升高是初診MM患者的良好預(yù)后指標(biāo)，是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。為探討LMR對(duì)初診MM患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究對(duì)初診MM患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??研究對(duì)象

回顧性收集2016年2月至2022年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156例MM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為MM；②接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療；③符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④無免疫藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?fù)發(fā)難治性MM；②確診前有化療、免疫治療相關(guān)病史；③合并自身免疫疾病。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022倫審第95號(hào)），并取得患者知情同意。

1.2??方法

1.2.1??研究方法??收集所有患者入院時(shí)的相關(guān)臨床資料，包括外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、年齡、性別、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、肌酐、血鈣、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白、M蛋白類型等。

1.2.2??隨訪方法??采取查閱患者的住院資料及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪，截止時(shí)間為2022年5月。156例患者中無失訪，隨訪率100%。OS時(shí)間指從疾病診斷至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪結(jié)束的時(shí)間；無進(jìn)展生存（progression?free?survival，PFS）時(shí)間指從疾病診斷至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪結(jié)束的時(shí)間。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS?26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)或連續(xù)校正c2檢驗(yàn)。采用受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）對(duì)LMR的最佳臨界值進(jìn)行評(píng)估，并記錄曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）。生存分析采用Kaplan-?Meier法，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox回歸分析初診MM患者的預(yù)后影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??LMR預(yù)測(cè)MM患者預(yù)后的ROC曲線

外周血LMR臨界值為3.01時(shí)，預(yù)測(cè)患者是否存活的敏感度為69.7%，特異性為78.9%，AUC為0.813（95%CI：0.733～0.893），見圖1。

2.2??MM患者臨床特征與LMR的關(guān)系

根據(jù)ROC曲線確定的最佳臨界值，將患者分為低LMR組（LMR<3.01，n=49）和高LMR組（LMR≥3.01，n=107）。兩組患者的年齡、性別、Hb、血清白蛋白、LDH、血清肌酐、血鈣、D-S分期、ISS分期、M蛋白類型、β2微球蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3??通過LMR預(yù)后分層的MM患者生存分析

MM患者的中位隨訪時(shí)間為30.5（3～75）個(gè)月。低LMR組患者的中位OS時(shí)間（55個(gè)月vs.未達(dá)到）和中位PFS時(shí)間（21個(gè)月vs.39個(gè)月）均顯著短于高LMR組（P<0.05）。低LMR組患者的OS率和PFS率均顯著低于高LMR組（P<0.05），見圖2。

2.4??影響MM患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，LMR、Hb、LDH、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白均是MM患者OS的影響因素（P<0.05），LMR、Hb、D-S分期、ISS分期、β2微球蛋白均是MM患者PFS的影響因素（P<0.05），見表2。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，LMR是影響MM患者OS及PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。

3??討論

雖然MM患者的預(yù)后近年來得到明顯改善，但MM仍然是一種無法治愈的疾病，多數(shù)患者在緩解后常出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。MM喪失免疫監(jiān)視的關(guān)鍵介質(zhì)，并形成促進(jìn)疾病進(jìn)展和對(duì)治療抵抗耐受的免疫環(huán)境[8]。骨髓微環(huán)境在MM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，骨髓微環(huán)境不僅可支持骨髓瘤細(xì)胞增殖與存活，且與其耐藥性有關(guān)[9]。炎癥細(xì)胞是骨髓微環(huán)境的主要組成部分，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和發(fā)育中起重要作用[10]。外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可反映宿主免疫功能，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低被認(rèn)為是腫瘤預(yù)后不良因素，已被證實(shí)與多種腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)[11-14]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，是構(gòu)成腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞的重要組成部分，在多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用[15]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過腫瘤來源的趨化因子招募至腫瘤部位，從而影響外周血單核細(xì)胞的數(shù)量，故外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的重要替代標(biāo)志物[16]。單核細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子會(huì)增加腫瘤的負(fù)荷量，并參與構(gòu)建有利于MM細(xì)胞存活的免疫抑制微環(huán)境[17]。因此，LMR可能代表宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤誘導(dǎo)的免疫功能障礙的相對(duì)強(qiáng)度，可作為反映基線宿主免疫狀態(tài)的免疫生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)初診MM患者的預(yù)后。研究表明，低LMR與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后相關(guān)[18-20]。

本研究證實(shí)，低LMR初診MM患者生存期縮短，預(yù)后較差，LMR是初診MM患者OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與既往研究一致[21-24]，提示LMR在預(yù)測(cè)初診MM患者的遠(yuǎn)期生存方面具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。Tian等[25]研究發(fā)現(xiàn)，低LMR的MM患者其血清LDH、肌酐、血鈣和β2微球蛋白水平較高LMR患者顯著升高，提示低LMR患者有更高的基礎(chǔ)腫瘤負(fù)荷，但在本研究中，雖然低LMR組患者的血清LDH、肌酐、血鈣和β2微球蛋白升高比例均高于高LMR組，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與不同研究人群之間的個(gè)體差異有關(guān)，也可能與所選的不同最佳臨界值有關(guān)。

綜上所述，LMR作為一種易測(cè)的免疫生物標(biāo)志物，初診MM患者低LMR則生存期縮短，預(yù)后較差，這為臨床醫(yī)生對(duì)初診MM患者的預(yù)后評(píng)估提供新的思路和參考依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)][1] SILBERSTEIN?J，?TUCHMAN?S，?GRANT?S?J.?What?is?multiple?myeloma？[J].?JAMA，?2022，?327（5）：?497.

[6] SUZUKI?K，?NISHIWAKI?K，?NAGAO?R，?et?al.?Clinical?significance?of?the?lymphocyte-to-monocyte?ratio?in?multiple?myeloma?patients?with?negative?minimal?residual?disease：?A?single-center?retrospective?analysis[J].?Int?J?Hematol，?2021，?114（5）：?599–607.

[13] YAMANOUCHI?K，?MAEDA?S，?TAKEI?D，?et?al.?Pretreatment?absolute?lymphocyte?count?and?neutrophil-to-?lymphocyte?ratio?are?prognostic?factors?for?stage?Ⅲ?breast?cancer[J].?Anticancer?Res，?2021，?41（7）：?3625–3634.

[20] TOKUMARU?S，?KOIZUMI?T，?SEKINO?Y，?et?al.?Lymphocyte-to-monocyte?ratio?is?a?predictive?biomarker?of?response?to?treatment?with?nivolumab?for?gastric?cancer[J].?Oncology，?2021，?99（10）：?632–640.