張 瑞,鄭 昱,侯廣東,高繼學(xué),王福利

(1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院,陜西延安 716000;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,3.空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心,陜西西安 710032;4.延安大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西延安 716000)

腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)占成人腎臟腫瘤的90%～95%,占所有惡性腫瘤的3%[1]。全球流行病學(xué)預(yù)估2022年將會出現(xiàn)79 000例新的RCC病例[2]。透明細胞腎癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是RCC最常見的亞型,約占RCC的70%。其余為非透明細胞腎癌(non-clear cell renal cell carcinoma,nccRCC),主要亞型為乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)、嫌色腎細胞癌、Xp11.2 易位相關(guān)腎細胞癌、腎髓質(zhì)癌、腎集合管癌(collecting duct carcinoma,CDC)未分類RCC等。nccRCC雖然只占到RCC病理類型的1/3,但由于發(fā)病隱匿,其中大約1/3的初診患者仍存在轉(zhuǎn)移性RCC。40%的局限性nccRCC患者在接受治療性手術(shù)后,仍有發(fā)展為轉(zhuǎn)移性RCC的可能[3]。酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子靶向藥物能夠明顯的改善轉(zhuǎn)移性ccRCC患者的預(yù)后,但其對nccRCC的療效及不良反應(yīng)尚缺少大規(guī)模的數(shù)據(jù)研究。

目前僅有少量臨床試驗報道了靶向藥物對于nccRCC的療效,關(guān)于nccRCC患者臨床研究的系統(tǒng)分析較少。本薈萃分析評估了靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的有效性和安全性,為臨床醫(yī)生在臨床實踐中做出最佳選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式,用計算機檢索2006年1月-2022年7月 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫中有關(guān)靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的文獻。主要檢索詞為:“everolimus,temsirolimus,axitini,cabozantinib,pazopanib,sunitinib,sorafenib,targeted therapy,renal medullary carcinoma,collecting duct carcinoma,chromophobe renal cell carcinoma,papillary renal cell carcinoma,non-clear cell renal cell carcinoma,metastatic,advanced”。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):觀察性研究和隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);干預(yù)措施為分子靶向藥物,包括舒尼替尼、索拉非尼、賽沃替尼、卡博替尼、阿昔替尼及帕唑帕尼等;經(jīng)病理學(xué)、細胞形態(tài)學(xué)及影像學(xué)檢查確診的轉(zhuǎn)移性nccRCC;療效評價指標(biāo)中應(yīng)包括患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)、中位總生存期(overall survival,OS),安全性評價指標(biāo)中應(yīng)包括3級及以上不良事件(adverse event,AE)的發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn):尚未完成的研究;對照組為免疫檢查點治療藥物或單克隆抗體的研究;無法獲取完整數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不全的研究;病例報告及文獻綜述。

1.3 數(shù)據(jù)提取和處理及文獻質(zhì)量評價2位研究者根據(jù)檢索策略篩選并摘錄所有檢索到文獻的標(biāo)題和摘要,獨立提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究信息和數(shù)據(jù),如果產(chǎn)生分歧,則由第3位研究者裁決。納入研究的資料總結(jié)如下:第一作者姓名、出版年份、研究類型、病例數(shù)、靶向藥物、結(jié)果參數(shù)。2位研究者使用 Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對納入文獻中的RCT研究進行偏倚風(fēng)險評估,非RCT研究則采用病例系列的JBI 質(zhì)量評價工具評估偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Stata.17軟件進行Meta分析,將從文獻中獲取的有效數(shù)據(jù)通過分析預(yù)測后得出效應(yīng)值(effect size,ES)及其95%CI,并對其合并分析,對結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗。若結(jié)果具有同質(zhì)性(P≥0.10 且I2≤50%),用固定效應(yīng)模型進行處理;若數(shù)據(jù)結(jié)果具有異質(zhì)性(P<0.10 且I2>50%),則使用隨機效應(yīng)模型進行處理。

2 結(jié) 果

2.1 文獻納入及質(zhì)量評估通過檢索數(shù)據(jù)庫確定文獻共計647篇,在篩選標(biāo)題和摘要后,我們排除了497項不相關(guān)及重復(fù)的研究。通過閱讀全文,排除了綜述(38篇)、系統(tǒng)分析(11篇)、個案報道(56篇)、數(shù)據(jù)不全(14篇)、化療以及免疫治療(15篇)相關(guān)研究。最終有16項研究涉及989例轉(zhuǎn)移性nccRCC患者納入本薈萃分析,其中RCT研究1篇。納入研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)信息見表1,RCT研究中結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整(隨訪偏倚)評估為高風(fēng)險,其余為低風(fēng)險和不確定風(fēng)險,可信度較高,非RCT研究經(jīng)病例系列的JBI 質(zhì)量評價工具評估,所有研究均顯示偏倚風(fēng)險低,文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖1、表2。

表1 納入文獻的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)

表2 納入非 RCT 研究 的質(zhì)量評估

圖1 納入隨機對照試驗(RCT)研究的質(zhì)量評估

2.2 靶向藥物治療總體療效及安全性

2.2.1ORR 16項研究均報告了使用靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的完全緩解(complete response,CR)及部分緩解(partial response,PR)人數(shù)。各項研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=79%),故需使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的總ORR為 12.6%(95%CI:8.1%～17.9%)。靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的ORR森林圖見圖2A。

A:ORR;B:DCR;C:PFS;D:OS。圖2 靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的療效森林圖

2.2.2DCR 16項研究均報告了使用靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的CR、PR及疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)人數(shù)。各項研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=84%),故需使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的總DCR為 65.3%(95%CI:58.3%～72.1%)。靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的DCR森林圖見圖2B。

2.2.3中位PFS及中位OS 14項[5-6,8-18]研究報告了使用靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的中位PFS。各項研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=84%),故需使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,其總中位PFS為:5.80(95%CI:4.69～6.91)個月(圖2C)。11項[5-6,8-11,14-16,18-19]研究最終報告了患者的中位OS,各項研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=72%),故需使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,其總中位OS為15.93(95%CI:12.17～19.68)個月(圖2D)。

2.2.4靶向藥物治療的安全性 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑包括依維莫司和替西羅莫司。依維莫司的常見不良事件(adverse event,AEs)為貧血、口腔炎等,替西羅莫司常見AEs為口腔炎、高甘油三酯血癥、高血糖以及非感染性肺炎等。主要靶向于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的TKI為舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼及阿昔替尼。舒尼替尼常見的AEs為疲勞、高血壓、貧血、腹瀉、白細胞計數(shù)減少等;阿昔替尼為高血壓、疲勞、蛋白尿、感染和出血等。針對間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)通路的TKI如賽沃替尼,其最常出現(xiàn)的AEs為肢體腫脹、肌酐升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥等。

2.3 亞組分析

2.3.1舒尼替尼組與卡博替尼組患者療效比較 舒尼替尼及卡博替尼治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的總ORR分別為 11.7%(95%CI:6.5%～18.0%)和17.2%(95%CI:8.4%～28.2%)(圖3A);總中位PFS分別為5.69(95%CI:4.30～7.09)個月和7.27(95%CI:5.85～8.69)個月(圖3C);總DCR及OS詳見圖3B、D。

A:ORR;B:DCR;C:PFS;D:OS。圖3 舒尼替尼與卡博替尼治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的療效森林圖

2.3.2乳頭狀腎細胞癌亞組的療效分析 靶向藥物治療pRCC的總ORR為9.1%(95%CI:2.4%～18.9%,圖4A)。靶向藥物治療pRCC的總DCR為53.8%(95%CI:38.4%～69.3%,圖4B)。靶向藥物治療pRCC的總中位PFS為4.81個月(95%CI:3.34～6.28,圖4C)。

2.3.3根據(jù)研究設(shè)計類型進行分組的療效分析 RCT研究中靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的總ORR為9.0%(95%CI:4.3%～15.0%,圖5A)。RCT研究中靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的總DCR為56.8%(95%CI:44.8%～68.5%)(圖5B)。RCT研究中靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的總中位PFS為4.84(95%CI:3.02～6.67)個月(圖5C)。

A:ORR;B:DCR;C:PFS。圖5 靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC的RCT分組療效森林圖

3 討 論

nccRCC是一組高度異質(zhì)性的腫瘤,其不同亞型在遺傳基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后上各不相同。由于其發(fā)病率低,開展的臨床試驗較少,需要進一步尋找生物標(biāo)志物以及細化亞型,從而改進治療策略?，F(xiàn)如今,靶向藥物(VEGFR、mTOR和MET抑制劑),基于順鉑的化學(xué)療法和免疫療法都是當(dāng)下正在評估的潛在治療方法。

目前轉(zhuǎn)移性nccRCC患者使用分子靶向藥物治療的總體證據(jù)基礎(chǔ)有限,其最佳治療策略尚有爭議。歐洲泌尿外科協(xié)會[20](European Association of Urology,EAU)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[21](National Comprehensive Cancer Network,NCCN)目前的nccRCC指南只能基于一些小型Ⅱ期試驗及觀察性研究的結(jié)果進行建議,缺少大樣本 RCT,這對指南的證據(jù)基礎(chǔ)造成了影響。本研究經(jīng)過嚴(yán)格篩選納入了16篇高質(zhì)量的相關(guān)文獻進行Meta分析,所得結(jié)果可為臨床提供一定的參考。

本研究選取了ORR、DCR、PFS以及OS,通過Meta分析,綜合評估了現(xiàn)有靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的療效。結(jié)果顯示靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性nccRCC患者的總ORR和DCR分別為12.6%(95%CI:8.1%～17.9%)和65.3%(95%CI:58.3%～72.1%),總中位PFS和中位OS分別為:5.80個月(95%CI:4.69～6.91)和15.93個月(95%CI:12.17～19.68)。以上數(shù)據(jù)表明nccRCC患者對于分子靶向藥物具有較高的治療應(yīng)答水平,并且分子靶向藥物能夠明顯延長患者的生存時間。亞組分析結(jié)果表示,卡博替尼具有更高的ORR及更長的PFS,這與目前的一些研究結(jié)果一致。本文將pRCC單獨分組進行分析,發(fā)現(xiàn)靶向藥物治療pRCC的療效較總體略差。根據(jù)研究設(shè)計的類型進行了亞組分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCT的ORR、DCR及總中位PFS均弱于觀察性研究和Ⅱ期非RCT。安全性方面,靶向藥物的使用通常會存在AEs,1級和2級的AEs患者通?？梢阅褪?并且臨床醫(yī)師可通過對癥治療、調(diào)整患者的藥物劑量或者終止治療來降低患者的不良反應(yīng),但3級及以上AEs的出現(xiàn)會降低患者的依從性,影響患者的治療效果。

鑒于nccRCC診斷的困難性及復(fù)雜性,以往的研究主要是對于nccRCC患者整體進行生存分析。對患者進行手術(shù)或穿刺后,根據(jù)病理學(xué)專家的觀察甚至進行基因檢測后,才可以明確其詳細的亞型。然而,這些研究涉及的腫瘤存在不同的致瘤性、侵襲性以及基因和代謝表達的特征,使得結(jié)果很難推斷。盡管nccRCC沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法,但在回顧性研究和臨床試驗中,舒尼替尼是安全性和有效性證據(jù)最多的藥物,并且是目前國際推薦的第一級別藥物[22]。治療方案還包括替西羅莫司、維羅莫司、帕唑帕尼、阿昔替尼和納武單抗等[21]。

近些年來,研究者們盡力對nccRCC進行更加詳細的分型,為未來治療策略的劃分提供更加明確的證據(jù)。但目前主要是針對pRCC。通過對pRCC進行基因測序,發(fā)現(xiàn)Ⅰ型pRCC中MET途徑的改變是非常常見的。大多數(shù)Ⅰ型pRCC存在MET的擴增、突變或過表達,Ⅱ型pRCC至少由3種亞型組成[23]。可根據(jù)MET通路的改變狀態(tài)進行分層,進而進行更具有針對性的治療。CHOUEIRI等[7]針對MET驅(qū)動性pRCC患者進行的3期RCT實驗表明賽沃替尼作為新興起的MET受體抑制劑,其中位PFS為7.0(95%CI:2.8～NC)個月,相比于舒尼替尼5.6(95%CI:4.1～6.9)顯著提高。因此,可以為每個亞型設(shè)計特定的多中心及潛在試驗,以便確定更好的治療策略。

免疫治療正處于nccRCC 評估的早期階段。迄今為止報道的研究中,其結(jié)果因組織學(xué)亞型而異,但一些有意義的抗腫瘤活性已被證實,如帕博利珠單抗單藥用于晚期腎細胞癌一線治療的單臂研究[24](KEYNOTE-427:非透明細胞癌隊列),顯示ORR為26.7%,DCR為43.0%,中位PFS僅為4.2個月,但中位OS達到28.9個月。在美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)2021年大會上,LEE等[25]報告了一項Ⅱ期試驗的數(shù)據(jù),該試驗顯示卡博替尼和納武單抗聯(lián)合療法對于nccRCC患者療效良好,中位PFS和OS分別為12.5個月和28.0個月。但目前其前瞻性研究結(jié)果仍不成熟,尚不能為當(dāng)前的臨床指南更新提供信息和建議。

我們按照標(biāo)準(zhǔn)的Meta分析流程進行分析,納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)謹(jǐn),但研究仍存在一定局限性。首先,由于靶向藥物的種類較多,包括VEGFR抑制劑、mTOR抑制劑以及MET途徑抑制劑,每種研究針對的nccRCC患者也不同,因此獲得的結(jié)果也產(chǎn)生了一定的異質(zhì)性。此外,由于各個研究的樣本規(guī)模很小,而且多是Ⅱ期臨床試驗,是對藥物的有效性和安全性的初步評價,其證據(jù)來源不如Ⅲ期RCT嚴(yán)格,故結(jié)果需非常謹(jǐn)慎?？傊?nccRCC由于分型多、發(fā)病機制復(fù)雜等原因,目前缺少證據(jù)等級較高的RCT研究數(shù)據(jù)。通過對現(xiàn)有臨床相關(guān)研究數(shù)據(jù)的分析,我們認為分子靶向治療藥物能夠應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性nccRCC的治療,其中卡博替尼具有較高的ORR及較長的PFS,但臨床醫(yī)生需要依據(jù)患者的病理分型及臨床特點進行綜合判斷,選擇適合患者的藥物進行治療,同時應(yīng)注意預(yù)防AEs的發(fā)生,提高患者的臨床獲益。