尚仕浩,張 磊,陸 軍,敦鑫龍,張學(xué)學(xué),袁建林

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員六大隊,陜西西安 710032;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710032;3.延安大學(xué)附屬西安大興醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710016)

早泄(premature ejaculation,PE)是最常報告的男性性功能障礙之一,全球成年男性PE的發(fā)病率約為20%～30%,嚴(yán)重影響夫妻感情和家庭和諧。2014年,國際性醫(yī)學(xué)學(xué)會(International Society for Sexual Medicine,ISSM)提出了第一個基于證據(jù)的原發(fā)性PE的全面定義[1]。根據(jù)這一定義,PE是一種男性性功能障礙,并被分為原發(fā)性PE和繼發(fā)性PE兩型[1]。另外,WALDINGER等[2]提出一個以陰道內(nèi)射精潛伏期(intra-vaginal ejaculation latency time,IELT)的持續(xù)時間為基礎(chǔ)的PE分類方案,并提出了PE的兩類新分型:自然變異性PE及主觀PE。這些新的分型的加入可能會有助于克服個體定義的局限性,并可能支持對患者進行更靈活的分層、診斷和治療。目前臨床應(yīng)用的藥物主要為達泊西汀、長效選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin re-uptake inhibitors,SSRIs)、局部麻醉藥等,已為PE的藥物治療開辟了新的道路。但是這些藥物存在療效差、不良反應(yīng)多、停用率高等問題。為了解決這些問題,一些研究正在加速研發(fā)新藥。本文將從以下幾個方面論述PE治療藥物的現(xiàn)狀和新進展。

1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和三環(huán)類抗抑郁藥

SSRIs通過5-HT轉(zhuǎn)運蛋白阻斷中樞5-HT能神經(jīng)元突觸中5-HT的軸突再攝取過程,導(dǎo)致突觸后膜5-HT2C 受體的刺激和射精延遲。三環(huán)類抗抑郁藥(the tricyclic antidepressant,TCA)具有阻斷周圍交感神經(jīng)的α-1腎上腺素能受體和5-HT再攝取的作用?？挂钟羲幇ㄅ亮_西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普蘭以及三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明的非適應(yīng)證應(yīng)用,已經(jīng)使PE的治療發(fā)生了革命性改變。

1.1 達泊西汀達泊西汀是一種短效的SSRIs,具有快速的達峰時間和較短的半衰期,在體內(nèi)很少積蓄且呈劑量依賴性的藥物代謝動力學(xué)變化[3]。目前已在歐盟、中國等全球50多個國家或地區(qū)獲批用于PE的按需治療。隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,性交前1～2 h服用30 mg或60 mg明顯優(yōu)于安慰劑,導(dǎo)致IELT增加2.5或3.0倍,提高射精控制、減輕痛苦和增加滿意度[4]。達泊西汀對原發(fā)性PE患者和繼發(fā)性PE患者的治療均有相當(dāng)?shù)挠行訹5-6]。

在整個臨床試驗中,達泊西汀30 mg和60 mg均有良好的耐受性,副作用不常見,具有劑量依賴性,包括惡心、腹瀉、頭痛、失眠等,但也有報道發(fā)生率極低的嚴(yán)重不良反應(yīng),如暈厥[7-8]。達泊西汀在臨床環(huán)境中停用率很高,累積停用率隨時間增加,且在開始治療2年后達到90%以上。停藥的原因是成本高(29.9%)、對PE無法治愈的失望和藥物的按需性(25.0%)、不良反應(yīng)(11.6%)等[9]。達泊西汀的生物利用度差是達泊西汀療效差和患者滿意度低進而導(dǎo)致臨床停用率高的重要原因。

據(jù)報道,使用納米結(jié)構(gòu)的達泊西汀負載聚合物膠束制劑(polymeric micelles,PMs)的載藥形式、血漿藥代動力學(xué)參數(shù)在血漿和腦組織中藥物濃度-時間曲線下的面積顯著增加(P<0.05),提高通過血腦屏障的遞送,改善了大腦輸送[10]。使用達泊西汀-玉米蛋白-α硫辛酸納米顆粒(nanoparticles,NPs)的載藥形式,相對生物利用度提高了194%[11]。由于生物利用度的提高,達泊西汀的新型載藥形式可能導(dǎo)致治療劑量的降低和患者依從性的提高[10-11]。

1.2 適應(yīng)證以外可使用的 SSRIs 藥物和 TCA藥物

1.2.1每日治療 目前,帕羅西汀、氯米帕明、舍曲林、氟西汀、西酞普蘭等不同的長效SSRIs和TCA用于PE的日常治療,均可有效延遲射精,而帕羅西汀的射精延遲效果最強[12-16]。

根據(jù)相關(guān)薈萃分析,SSRIs可使IELT的幾何平均數(shù)倍數(shù)增加,其療效排名如下:①帕羅西汀(8.8倍;95%CI:5.9～13.2);②氯米帕明(4.6倍;95%CI:3.0～7.4);③舍曲林(4.1倍;95%CI:2.6～7.0);④氟西汀(2.9倍;95%CI:3.0～5.4)[17]。

帕羅西汀的每日治療劑量為10～40 mg,氯米帕明為12.5～50 mg,舍曲林為50～200 mg,氟西汀為20～40 mg,西酞普蘭為20～40 mg,射精延遲通常在攝入后5～10 d才會出現(xiàn),而臨床意義的射精延遲通常會在1～3周后才逐漸出現(xiàn)。射精延遲通常持續(xù)數(shù)年,但有時在6～12個月后效果將會減退,這種快速耐受的原因尚未明確。每日 SSRI 治療可有效延遲射精,但它不會在每個患者中以相同的程度延遲射精。70%～80% 的男性會出現(xiàn)射精延遲,而大約 20% 的原發(fā)性PE患者使用SSRIs 不會出現(xiàn)相關(guān)的射精延遲[18]。

SSRIs的短期副作用包括疲勞、打哈欠、輕度惡心、稀便或出汗。一些小型研究表明 SSRIs 對精子有潛在的有害影響。建議打算懷孕的患者逐漸減少 SSRIs的劑量并停止服用藥物 3～4 個月[19]。部分患者使用SSRIs可能會出現(xiàn)SSRI后性功能障礙 (post-SSRI sexual dysfunction,PSSD),因此應(yīng)告知使用 SSRIs的患者在發(fā)生生殖器麻醉后立即停用[20]。

SSRIs藥物治療的患者應(yīng)注意不能突然停藥,需在2～3個月內(nèi)逐漸減量,防止SSRIs停藥綜合征。其特征性癥狀是震顫、轉(zhuǎn)動頭部時有類似休克的感覺、惡心和頭暈等。

1.2.2按需治療 按需口服藥物治療的一個明顯優(yōu)勢是沒有出現(xiàn)長期藥物治療副作用的風(fēng)險。另一個優(yōu)點是只有在需要更好的性行為時才能使用該藥物。在性行為前3～6 h按需給予帕羅西汀、舍曲林和氟西汀的療效適中且耐受性良好,且在大多數(shù)研究中,射精延遲明顯少于每日治療者[21]。多項臨床試驗和薈萃分析顯示出曲馬多在PE治療的有效性和安全性,以及用于PE的按需治療療效更優(yōu)于帕羅西汀[22-23]。

2 局部麻醉劑

研究發(fā)現(xiàn),局部麻醉劑可通過降低陰莖頭的敏感性延遲射精時間,但不會影響射精的快感[24]。

2.1 利多卡因-丙胺卡因乳膏局部麻醉劑低共熔混合物(eutectic mixture of local anesthetic,EMLA) 霜是2.5%利多卡因(體積分?jǐn)?shù))和2.5%丙胺卡因(體積分?jǐn)?shù))在霜劑基質(zhì)中的混合物。性交前20 min使用EMLA在PE的治療中具有一定的療效,但使用不方便、易弄臟身體且起效慢,并且在適應(yīng)證上并沒有獲得批準(zhǔn)用于治療PE。由于利多卡因/丙胺卡因可能對新鮮人類精子細胞有細胞毒性作用,不建議想要生育的夫婦使用含有利多卡因/丙胺卡因的局部藥物[25]。

2.2 利多卡因和丙胺卡因噴霧劑利多卡因和丙胺卡因噴霧劑(FORTACIN、TEMPE、PSD502)是首個官方批準(zhǔn)的PE局部治療藥物。TEMPE是一種定量氣霧劑噴霧劑,含有150 mg/mL的純堿(不帶電)形式的局部麻醉劑利多卡因和50 mg/mL的丙胺卡因。噴霧傳送系統(tǒng)的劑量可以最大限度地增加神經(jīng)阻塞的程度同時減少麻木的發(fā)生,且該藥物穿透完整角質(zhì)化的皮膚非常慢,并不通過陰莖體皮膚吸收。相關(guān)Ⅱ期研究和Ⅲ期研究顯示,相比于安慰劑,TEMPE明顯提升患者的IELT;而且顯示出良好的安全性,沒有降低性滿意度,并且不太可能與全身性不良反應(yīng)相關(guān)[26-27]。

3 5型磷酸二酯酶抑制劑

目前5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor type 5,PDE-5i)類藥物被試驗用于治療PE的有西地那非、他達拉非、伐地那非。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究比較西地那非和安慰劑在PE患者中的作用。雖然患者IELT并未有明顯改善,西地那非組的患者提高了射精信心、降低了焦慮、減少了射精后實現(xiàn)第二次勃起的不應(yīng)期[28]。多項隨機對照實驗顯示,每日服用1次5 mg他達拉非,持續(xù)數(shù)周,有效改善早泄患者的IELTs和患者自我報告結(jié)局(patient-reported outcomes,PROs),且耐受良好[29]。最新的薈萃分析顯示出PDE-5i治療PE的有效性和安全性[30]。一些試驗和薈萃分析表明,PDE-5i和SSRI的聯(lián)合治療被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于其他治療方式(包括局部利多卡因凝膠、行為療法、PDE-5i、曲馬多、達泊西汀30/60 mg、氯丙咪嗪、西酞普蘭和安慰劑),伴有可耐受的不良反應(yīng)[31-33]。

4 α-1腎上腺素能受體拮抗劑

除SSRIs藥物和局麻藥外,α-1腎上腺素能受體拮抗劑作為替代治療選擇受到關(guān)注,因為這類藥物對誘導(dǎo)射精的直接外周效應(yīng)器官包括精囊、輸精管和前列腺以及相關(guān)肌肉具有抑制作用[34]。一項納入26例繼發(fā)性PE患者的前瞻性、開放標(biāo)簽、多中心試驗結(jié)果支持臨床使用西洛多辛作為PE的替代療法,但西洛多辛?xí)赡娴販p少精液量,此研究中也出現(xiàn)此現(xiàn)象[35]。

5 催產(chǎn)素受體拮抗劑

催產(chǎn)素能神經(jīng)傳遞在男性和女性的性反應(yīng)中都有作用。大量研究表明催產(chǎn)素對射精過程有刺激作用,這表明阻斷催產(chǎn)素受體可能是治療PE的一種有前途的方法。研究者在發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素能拮抗劑Epelsiban未能顯著改善IELT后,又關(guān)注到另一催產(chǎn)素拮抗劑Cligosiban[36]。

Cligosiban (以前稱為IX-01) 是一種口服小分子催產(chǎn)素受體拮抗劑,在研究中顯示具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透能力[37]。其藥代動力學(xué)特性適用于每日1次給藥或性交前按需給藥。

Cligosiban的兩項Ⅱ期試驗(PEPIX和PEDRIX試驗)同時發(fā)表,但報告的結(jié)果相互矛盾。在PEPIX研究中,在8周內(nèi),患者隨機接受Cligosiban(n=58)或安慰劑(n=30),在性交前1～6 h服用。起始劑量為400 mg,2周和/或4周后,允許患者增加(800 mg)或減少(200 mg)劑量;在Cligosiban組,幾何平均IELT值增加了2.1倍,顯著高于安慰劑組(1.1倍,P=0.079)。與安慰劑組相比,Cligosiban組患者報告的預(yù)后指標(biāo)也有顯著改善(P<0.05)。無嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件報道[38]?？紤]到這項概念驗證試驗的良好結(jié)果,作者進行了另一項Ⅱb期試驗(PEDRIX研究),包括239例PE患者。設(shè)計與PEPIX研究非常相似,患者被隨機分為兩組,一組服用固定劑量的Cligosiban (400、800、1 200 mg),另一組服用安慰劑。然而,與PEPIX試驗不同的是,Cligosiban組與安慰劑組在療效終點和患者報告的結(jié)果上沒有顯著差異。與PEPIX試驗相似,Cligosiban耐受良好,安全性是可接受的[39]。

兩項研究設(shè)計良好,在方法論上幾乎相同,但一些明顯的差異或許可以解釋這些矛盾的結(jié)果,如試驗組別的劃分和藥物數(shù)量、形式的服用不同可能會給試驗結(jié)果帶來差異。并且試驗納入的例數(shù)較少、納入試驗的患者可能并非完全都是PE患者等原因都會給試驗結(jié)果造成差異[38-39]。因此,需要進一步的更大規(guī)模的研究來確立Cligosiban的最佳給藥形式和計量,并回答尚未解決的問題,即中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性催產(chǎn)素受體拮抗劑在PE治療中的潛在價值。目前,也有學(xué)者在設(shè)計和探究具有良好藥代動力學(xué)特征的新型催產(chǎn)素受體拮抗劑,以期治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的PE[40]。

6 其他藥物

6.1 5-HT1A受體拮抗劑一項雙盲、安慰劑對照研究表明,35例受試者分為每日單次口服3、7 mg GSK958108及安慰劑3組,使用手淫模型測量射精潛伏期(ejaculation latency,ELT),結(jié)果顯示,服用5HT1A受體拮抗劑GSK958108 3 mg/d和7 mg/d對治療PE受試者具有良好的耐受性、安全性和有效性,并證明5HT1A受體與人類射精控制之間存在很強的關(guān)聯(lián)。其中7 mg組中共有4例受試者出現(xiàn)了輕微不良反應(yīng)事件:其中嗜睡3例、頭痛1例、耳鳴1例。而使用手淫模型和樣本量少是這項研究的主要局限性[41]。

6.2 OLNP-05OLNP-05是一種中草藥成分的專利混合物、多靶點制劑,含有適當(dāng)比例的羊肚菌、胡蘆巴、睡蓮和l-精氨酸,在治療PE的心理和生物原因方面具有協(xié)同作用,通過增加參與PE管理的睪酮水平、NO水平和神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺和5-羥色胺)來發(fā)揮其活性,還可以減輕壓力和焦慮[42]。一項隨機雙盲安慰劑對照研究招募60例PE患者,隨機分配接受OLNP-05或安慰劑,每天2次,持續(xù)8周,治療結(jié)束時,OLNP-05組的IELT評分改善顯著高于安慰劑,早泄曲線(premature ejaculation profile,PEP)亞量表評分的顯著改善,證實了OLNP-05的安全性和有效性,因此表明OLNP-05可能是一種安全有效的PE管理干預(yù)措施[42]。

6.3 普瑞巴林(Pregablin)普瑞巴林的作用機制尚不完全清楚。BONNET 等[43]的研究并未證明其成癮性。有研究將射精延遲稱為普瑞巴林治療的副作用[44]。相關(guān)研究人員據(jù)此評估普瑞巴林作為PE的新型治療藥物。普瑞巴林首例關(guān)于PE治療的雙盲、安慰劑對照、隨機試驗顯示,116例患者被分為3組,要求在性交前1～2 h分別服用150、75 mg普瑞巴林及安慰劑,150 mg 普瑞巴林組82%患者的癥狀得到改善,倍數(shù)研究顯示基線 IELT 提高了2.4倍;出現(xiàn)了較少的、可耐受的不良事件[45]。根據(jù)試驗結(jié)果,普瑞巴林似乎是一種很有前途的PE治療藥物,但仍需更多的研究來評估這種藥物的合適劑量、持續(xù)時間和安全性。

6.4 莫達非尼(Modafinil)莫達非尼是一種具有促醒作用的藥物。莫達非尼的神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)似乎對兒茶酚胺系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)有影響。一項隨機、雙盲、安慰劑試驗顯示,與安慰劑相比,PE患者在性交前約6 h服用莫達非尼100 mg,在4周的時間內(nèi)改善了PE[46]。莫達非尼最常見的副作用為失眠和食欲下降,但在本研究中并未報告相關(guān)不良事件。鑒于莫達非尼對注意力、警覺性和執(zhí)行控制的強烈影響,可以推想莫達非尼可在生理和認知方面對PE產(chǎn)生影響,與試驗結(jié)果相互印證[46]。

6.5 肉毒毒素最新的一篇薈萃分析表明,肉毒毒素可能為某些性功能障礙的治療發(fā)揮潛在作用[47]。一篇動物試驗報道,將A型肉毒桿菌毒素注射到大鼠球狀海綿體肌肉后,與對照組(298±81)s 和接受1個單位的A型肉毒桿菌毒素組(439±100)s 相比,接受5個單位的A型肉毒桿菌毒素組的IELT(1 092±657)s 顯著更長(P=0.003),表明注射肉毒桿菌毒素是 PE 的潛在治療選擇[48]。一項隨機、安慰劑對照臨床研究顯示,將A型肉毒桿菌毒素和生理鹽水注射到PE患者的球海綿肌中,4周后,試驗組較對照組在IELT、伴侶性滿意度評分方面均有顯著改善,提示將A型肉毒桿菌毒素注射到球狀海綿肌中可用作原發(fā)性PE治療的一種選擇,試驗組共報告6例不良事件(17.85%):勃起硬度下降 4 例(11.76%),排尿不完全 2 例(5.88%)。然而,其臨床應(yīng)用價值需要通過對更大樣本的進一步研究來驗證[49]。

7 結(jié)論與展望

PE因其發(fā)病率高、治愈困難,嚴(yán)重影響夫妻感情和家庭和諧。目前藥物治療是PE患者的一線治療方法,包括SSRIs、TCA、局部麻醉藥、PDE-5i、α-1腎上腺素能受體拮抗劑等均在臨床中不同程度地改善了PE癥狀。但是目前臨床可選擇藥品不多,加上部分患者療效不佳,導(dǎo)致棄用率高,因此新藥研發(fā)勢在必行。催產(chǎn)素受體拮抗劑、5-HT1A受體拮抗劑、OLNP-05、普瑞巴林、莫達非尼、肉毒毒素等新藥針對新的治療靶點,均取得了一定的治療效果,相信不久的將來,就能應(yīng)用到臨床。

本文系統(tǒng)綜述了PE治療藥物的作用原理和治療效果的最新研究進展,以期望為臨床醫(yī)生提供參考,相信通過未來對射精過程研究的深入、新靶點的不斷揭示和新藥物的出現(xiàn),更多的PE患者能夠獲得更和諧的性生活。