鄭雪　高明利

【摘 要】 干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，流行病學提示本病好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，確切的病因及發(fā)病機制尚不完全明確，但已有研究表明與性激素水平變化相關(guān)，主要體現(xiàn)在雌激素水平的降低、雄激素的波動、雌激素與雄激素相互作用對女性圍絕經(jīng)期干燥綜合征的影響。近年來，中醫(yī)藥治療女性圍絕經(jīng)期干燥綜合征取得了一定進展，各醫(yī)家雖對干燥綜合征病因病機認識不盡相同，治療方法各異，但在臨床均取得了較好療效。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；性激素；圍絕經(jīng)期；關(guān)聯(lián)；中醫(yī)藥療法

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種以淋巴細胞增殖和累及全身外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。臨床以口干眼干、猖獗性齲齒為主要表現(xiàn)，偶有關(guān)節(jié)疼痛，且隨著疾病進展可有多系統(tǒng)受累。目前，SS的病因及發(fā)病機制尚不完全明確，一般認為與遺傳、免疫、病毒感染相關(guān)。SS以女性多見，男女患病之比為1∶9～1∶10［1］，發(fā)病年齡40～50歲，以女性圍絕經(jīng)期居多［2］。歷代古籍無SS病名，當代醫(yī)家路志正根據(jù)發(fā)病特點將其命名為“燥痹”［3］，并廣泛應用于臨床。圍絕經(jīng)期又稱更年期，卵巢生理功能迅速下降，下丘腦-垂體功能退化，導致性激素波動，自主神經(jīng)功能紊亂。圍絕經(jīng)期在中醫(yī)典籍中無單獨記載，根據(jù)其臨床癥狀及體征，可歸于中醫(yī)學“臟躁”“百合病”“心悸”“不寐”等范疇。由于此階段女性主要生理變化是性激素的降低及生殖能力逐步衰退，因此，SS的發(fā)生與圍絕經(jīng)期密切相關(guān)。

1 性激素與SS關(guān)聯(lián)

1.1 雌激素水平降低 SS發(fā)病高峰是在以雌激素減少為特點的圍絕經(jīng)期，因此，雌激素水平降低與SS存在密切聯(lián)系。KONTTINEN等［4］提出雌激素在人體內(nèi)隨年齡增長發(fā)生變化，大多數(shù)女性患者雌激素水平下降時出現(xiàn)SS。當女性處于絕經(jīng)期時，體內(nèi)雌激素濃度迅速下降到較低水平，并且女性外分泌腺雌激素暴露顯著下降。基于女性發(fā)病占主導地位和發(fā)病年齡的間接證據(jù)表明，絕經(jīng)期女性雌激素下降可能會誘發(fā)SS，生育期女性體內(nèi)的雌激素可能會預防SS。MCCOY等［5］為探究患者月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、女性激素使用、子宮切除術(shù)、產(chǎn)次以及雌激素暴露是否對原發(fā)性SS的發(fā)展有影響，對2680名女性進行了一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)患有原發(fā)性SS的女性雌激素暴露和累計月經(jīng)周期較低，雌激素暴露增加與原發(fā)性SS的發(fā)生呈負相關(guān)。

由此可推斷，當女性處于圍絕經(jīng)期時，體內(nèi)下降的雌激素水平，可能成為SS發(fā)病的重要因素，而年輕女性體內(nèi)正常的雌激素水平或?qū)Ρ静【哂斜Ｗo性作用。

1.2 雄激素水平波動 SS患者無論是在全身內(nèi)分泌水平還是唾液腺局部胞內(nèi)分泌水平均存在低雄激素現(xiàn)象。女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雄激素主要來源于腎上腺，它可以產(chǎn)生脫氫表雄酮（DHEA）及其代謝產(chǎn)物硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S），DHEA隨著年齡增加呈現(xiàn)下降趨勢，在患有SS的圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)DHEA明顯減少。MORTHEN等［6］探究睪酮對SS小鼠淚腺作用時，發(fā)現(xiàn)淚腺微環(huán)境是雄激素對免疫基因表達及相關(guān)免疫反應的重要介導。雄激素可以抑制SS雌性小鼠模型中淚腺的炎癥，增強淚腺功能，并能下調(diào)SS雌性小鼠淚腺中許多免疫相關(guān)基因及途徑的表達。雄激素不僅能增加瞼板腺脂質(zhì)的質(zhì)量和數(shù)量，還能改善瞼板腺的功能，當水平降低時會引發(fā)瞼板腺功能紊亂，阻止瞼板腺分泌物正?；顒?，從而導致SS、干眼癥和淚液蒸發(fā)。雄激素缺乏是干眼癥的病理因素，且大多數(shù)研究表明，雄激素能有效改善干眼癥相關(guān)癥狀，增加淚液分泌。已有研究指出循環(huán)雄激素水平較低的老年男性和圍絕經(jīng)期女性對雄激素替代療法反應更好，然而由于缺乏確切證據(jù)表明雄激素在臨床上的有效性和安全性，目前尚無雄激素被批準用于治療干眼癥［7］。

SS的產(chǎn)生不僅與雄激素水平較低有關(guān)，當女性體內(nèi)雄激素水平過高時也可產(chǎn)生SS相關(guān)癥狀，比如眼睛干燥。在幾項研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因患有多囊卵巢綜合征表現(xiàn)出高雄激素血癥的女性也伴有SS癥狀，尤其是干眼癥，并且患者在接受抗雄激素治療后，眼部癥狀得到改善［8-9］。

雄激素水平的波動在SS患者發(fā)病中起到一定作用，當雄激素水平降低時，患者可出現(xiàn)眼部癥狀及腺體分泌紊亂；當高雄激素血癥時，患者同樣出現(xiàn)眼部干燥的臨床表現(xiàn)。但在女性圍絕經(jīng)期，體內(nèi)雄激素多處于下降狀態(tài)，因此相對于雄激素水平升高，其水平降低對SS的產(chǎn)生更具有影響。

1.3 雌激素與雄激素相互作用 在一篇探究性激素對SS影響的研究中，學者們認為雌激素可對皮脂腺產(chǎn)生影響，其中包括眼部瞼板腺［10］。雌激素和孕酮通過抑制皮脂腺的功能減少瞼板腺脂質(zhì)生成，導致淚膜脂質(zhì)層變薄，產(chǎn)生眼睛干澀等癥狀，它們還能通過對抗雄激素產(chǎn)生的作用，同時減少睪酮的攝入，阻止睪丸甾酮轉(zhuǎn)化為雄激素和二氫睪酮間接影響皮脂腺。由此可得出結(jié)論，SS在女性患者中更常見的原因可能是雌激素導致雄激素作用減少，而不是雌激素本身。

2 性激素與SS發(fā)病機制關(guān)聯(lián)

2.1 雌激素免疫機制的異常表達 在SS發(fā)病過程中，存在多種細胞因子的異常表達，且在局部腺體和血液中均有細胞因子表達失衡，這與SS發(fā)病機制密切相關(guān)。葉愛慧［11］探究圍絕經(jīng)期女性與細胞因子的相關(guān)性，將208例圍絕經(jīng)期女性作為圍絕經(jīng)期組，同期150例健康年輕（20～30歲）女性作為對照組，結(jié)果顯示，圍絕經(jīng)期組炎癥因子白細胞介素（IL）-β、IL-2、IL-18、γ干擾素（IFN-γ）的含量均高于對照組（P < 0.05），雌二醇（E2）、孕酮含量低于對照組（P < 0.05）。楊學銘等［12］研究圍絕經(jīng)期女性血清性激素水平與Th1/Th2平衡及內(nèi)皮功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性血清中E2與IFN-γ、IL-2均呈負相關(guān)。卓靈劍等［13］研究E2通過上調(diào)IRE1α-XBP1信號軸抑制小鼠腹腔巨噬細胞的分化，將C57小鼠腹腔巨噬細胞體外培養(yǎng)，探究雌激素對巨噬細胞的影響，分為實驗組和對照組，實驗組為E2處理，對照組為E2與雌二醇受體拮抗劑同時應用。研究結(jié)果顯示，與對照組比較，雌激素處理后巨噬細胞M1相關(guān)蛋白MHC-Ⅱ和iNOS表達顯著降低，促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6 mRNA表達下降，抗炎巨噬細胞M2型細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-10 mRNA表達上調(diào)。

SS患者唾液腺內(nèi)細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18和IL-6表達均可上調(diào)，且唾液中升高的IFN-γ能刺激SS患者的唾液腺上皮細胞，促進局部炎癥反應，產(chǎn)生淋巴細胞浸潤及損害［14］；IL-1β和IFN-γ還可協(xié)同降低人腮腺細胞的淀粉酶分泌，在體外干擾人唾液腺上皮細胞外分泌功能［15］。圍絕經(jīng)期女性與SS患者血清均可出現(xiàn)細胞因子的異常，并有相同細胞因子水平升高。因此，當女性處于雌激素下降的圍絕經(jīng)期時，體內(nèi)升高的TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18、IFN-γ、IL-6等細胞因子能引發(fā)SS外分泌腺癥狀，且這些細胞因子可引發(fā)SS的發(fā)生。

2.2 雄激素免疫機制的異常表達 雄激素受體存在于許多免疫細胞中，雄激素通過其受體參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能。雄激素可減少超氧化物的產(chǎn)生和降低微生物活性，對成熟的中性粒細胞起到免疫抑制作用。在單核細胞和巨噬細胞中，主要通過細胞內(nèi)鈣的快速釋放和細胞外轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)激酶的磷酸化對雄激素作出反應，雄激素還可減少單核細胞分泌IL-6，且對巨噬細胞具有強大的免疫抑制作用。樹突狀細胞是天然免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)之間的重要橋梁，雄激素在這些專業(yè)抗原呈遞細胞中產(chǎn)生抑制作用。此外，睪酮對B細胞激活因子（BAFF）具有抑制作用，而BAFF是一種對B細胞的激活、分化和存活至關(guān)重要的細胞因子［16-17］。SS為免疫系統(tǒng)疾病，免疫細胞及細胞因子均參與發(fā)病，女性處于圍絕經(jīng)期時，由于體內(nèi)雄激素水平下降，使其對免疫細胞抑制減弱，這或是導致SS發(fā)病的因素之一。

SS的發(fā)病機制雖尚不明確，但已有諸多研究證明雌激素、雄激素均能參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，兩者對于SS高發(fā)的圍絕經(jīng)期女性來說，是不可忽視的致病因素。雌激素通過多種細胞因子影響機體免疫應答，從而出現(xiàn)SS癥狀；雄激素則通過影響淚腺及免疫細胞抑制減弱，使SS患者的眼部出現(xiàn)特定癥狀。兩者作用機制雖不盡相同，但對SS患者均有影響，至于哪一類激素作用更加顯著，目前尚無明確定論，還需進一步研究并探討。

3 女性圍絕經(jīng)期SS的中醫(yī)治療

SS患者多病程久，陰液虧虛不能灌溉臟腑形體官竅，機體失去陰液正常濡潤，燥象由內(nèi)而生［18］。而女性圍絕經(jīng)期，正是體內(nèi)腎氣由盛轉(zhuǎn)衰、天癸逐漸衰竭，精血日趨不足、肝腎之陰皆虛之時［19］，兩者病機雖不盡相同，但皆有陰虛表現(xiàn)，以滋補陰液為大法，可改善患者陰虛癥狀。

鄭玥琪等［20］創(chuàng)設潤燥解毒湯，以補腎精、養(yǎng)腎陰為基礎大法，兼以滋養(yǎng)肝陰、調(diào)理肺胃、行氣活血通絡治療SS合并圍絕經(jīng)期患者，藥用炙龜板、山茱萸、生地黃、麥冬、白芍、石斛、玉竹、五味子、蛇莓、凌霄花、紫菀、甘草，臨床療效明確，患者外分泌腺體受損癥狀明顯改善。袁娜［21］將66例絕經(jīng)后女性SS患者隨機分為觀察組和對照組，每組33例。對照組服用硫酸羥氯喹片，觀察組給予滋補肝腎中藥（處方：茯苓、牡丹皮、澤瀉各10 g，山茱萸、熟地黃、山藥各12 g，且根據(jù)臨床癥狀增加藥方）。結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組中醫(yī)證候評分及干燥癥自我評分更佳，并且能提升臨床總有效率及性激素水平。王行寬［22］提出當SS女性處于40～50歲時，治療應以滋補肝腎之陰，清君、相之火為主；兼以疏泄肝木，調(diào)節(jié)肺、脾、胃；久病當活血化瘀。臨證常以生脈散、六味地黃湯合方加減滋腎育陰；清熱潤燥時常在上方基礎上合百合地黃知母湯與益胃湯加減；常用葛根、柴胡、川楝子調(diào)達肝木；片姜黃、絡石藤、懷牛膝、雞血藤、威靈仙、延胡索、地龍、露蜂房等活血化瘀通絡，臨床療效顯著，患者口、眼、鼻干燥癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且部分患者SS相關(guān)免疫指標可轉(zhuǎn)陰。湯小虎［23］從“乙癸同源”即肝腎同源論治SS，認為SS發(fā)病與肝腎有密切聯(lián)系，臨床常用一貫煎化裁，該方由當歸、生地黃、枸杞子、北沙參、川楝子、麥冬組成，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用，可改善患者津液虧損癥狀，降低炎癥反應；對于圍絕經(jīng)期常感眩暈耳鳴、口目干澀、腰膝酸痛的女性來說，常在一貫煎基礎上合用二至丸（女貞子、墨旱蓮）加強滋補肝腎之陰，臨床療效甚佳。

中醫(yī)藥治療SS以滋陰為主，其內(nèi)在機理可能是通過調(diào)節(jié)性激素水平進而改善患者臨床表現(xiàn)。邢登洲等［24］將80例SS女性患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例。對照組予硫酸羥氯喹片治療，觀察組予硫酸羥氯喹片及中藥增液潤燥湯治療。結(jié)果觀察組E2、二氫睪酮（DHT）及DHEA-S水平高于對照組（P? < 0.001）；觀察組總有效率為85.00%，高于對照組的65.00%（P = 0.039）。鄭玥琪等［25］將40例SS中老年女性患者隨機分為治療組和對照組，每組20例。對照組采用硫酸羥氯喹治療，治療組給予中藥補腎潤燥方治療，以12周為1個療程。治療后，2組均能顯著提高唾液性激素DHT、DHEA-S及E2水平（P? < 0.01），且治療組唾液性激素及DHEA-S水平明顯高于對照組（P < 0.05）。認為補腎潤燥方可能是通過調(diào)節(jié)唾液性激素，提高唾液DHEA、DHT水平，并減少唾液鈣衛(wèi)蛋白S100A8、β2-MG分泌，促進唾液腺正常分泌發(fā)揮療效。因此，中醫(yī)藥療法（尤以滋陰法）對于女性圍絕經(jīng)期SS患者具有明確的治療作用。

4 小 結(jié)

SS的病因目前仍不十分清楚，性激素在SS發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用機制尚不完全明確。就目前的研究來看，性激素水平紊亂是圍絕經(jīng)期女性SS患者重要的發(fā)病因素，主要表現(xiàn)為雌激素水平降低、雄激素波動、雌激素與雄激素相互作用。目前針對圍絕經(jīng)期SS的治療，除了西醫(yī)手段外，中醫(yī)藥療法具有較大優(yōu)勢，既能明顯改善圍絕經(jīng)期SS的典型癥狀，又能提高性激素水平。在此基礎上，應進一步整理SS的治療方法，并深入探究其發(fā)病機理及完善相關(guān)診斷標準，對日后SS治療手段的發(fā)展具有較大益處。

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收稿日期：2022-09-15；修回日期：2022-10-19