韓青青

周口市人民醫(yī)院，河南 周口 466000

2 型糖尿?。═2DM）作為慢性終身性疾病，一旦患病將需長期服藥，嚴重影響患者身心健康。胰島素分泌不足與胰島素抵抗是T2DM 發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，而胰島功能損傷所致的胰島素分泌不足是T2DM 的重要發(fā)病機制之一。T2DM 患者初次確診時，其胰島功能多數(shù)已遠低于正常人群，且隨著疾病進展其功能損傷越嚴重，因此改善胰島功能也成為臨床治療T2DM 的重要治則［1］。然而，目前臨床尚無T2DM 的根治性藥物。二甲雙胍是糖尿病治療中的一線口服降糖藥，在降低患者血糖水平方面具有一定效果［2］。格列美脲屬于第3 代磺酰脲類藥物，可促進胰島素分泌，增強胰島功能，并具有價格低、使用方便等優(yōu)勢［3］。二者聯(lián)合治療T2DM 的研究并不少見，但對胰島功能影響的相關研究較少。本研究擬以格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者，探究其臨床療效及對胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于周口市人民醫(yī)院就診（2021 年1 月至2022 年9 月）的T2DM 患者100 例，隨機數(shù)字表法分為對照組（50 例）、聯(lián)合組（50 例）。其中聯(lián)合組女26 例，男24 例；年齡范圍40～72 歲，年齡（59.17±5.91）歲；病程范圍1～11年，病程（4.56±1.77）年；體質量指數(shù)范圍19.5～28.6 kg/m2，體質量指數(shù)（24.15±1.98）kg/m2。對照組女22 例，男28 例；年齡范圍40～72 歲，年齡（60.23±5.84）歲；病程范圍1～11 年，病程（5.01±1.72）年；體質量指數(shù)范圍19.3～28.1 kg/m2，體質量指數(shù)（23.94±2.03）kg/m2。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)周口市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①符合T2DM 相關診斷標準［4］；②依從性好；③無溝通交流障礙；④患者已簽署知情同意書。（2）排除標準：①易過敏體質者；②惡性腫瘤者；③精神疾病者；④心、肺等嚴重功能異常者。

1.3 治療方法

給予對照組患者鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅱ）（重慶康刻爾制藥有限公司，國藥準字H20052243，規(guī)格：0.5 g）治療，餐后口服，0.5 g/片，3 次/天。聯(lián)合組在對照組基礎上給予格列美脲片（北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20010563，規(guī)格：1 mg）聯(lián)合治療，于每日早餐時口服，2 mg/次，1 次/天。兩組均連續(xù)治療12 周。

1.4 檢測方法

1.4.1 血糖水平 采集患者（清晨空腹）靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法（上海酶研生物科技有限公司）檢測空腹血糖（FPG）水平，餐后2 h 再次采血檢測餐后2 h 血糖（2 hPG）水平。

1.4.2 胰島功能指標 抽取患者空腹靜脈血，采用羅氏e602 免疫發(fā)光儀檢測空腹胰島素（FINS）水平，胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。

1.4.3 血清相關指標 取上述血液標本，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海江萊生物科技有限公司）檢測血清脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）水平，采用放射免疫法（深圳晶美生物工程有限公司）檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法（上海潤裕生物科技有限公司）檢測血清丙二醛（MDA）水平。采用尿酸酶法（浙江東方基因生物制品有限公司）測定血尿酸水平，采用H800 型全自動尿液分析儀及配套試劑檢測尿微量蛋白（MAU）。

1.5 觀察指標

（1）臨床療效，于治療12 周后評估療效。顯效：FPG＜6.2 mmol/L，2 hPG＜7.9 mmol/L；有效：FPG 6.2～7.8 mmol/L，2 hPG 7.9～11.1 mmol/L；無效：未達以上標準。臨床總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）治療前及治療12 周后血糖（FPG、2 hPG）及血尿酸、MAU 水平。（3）治療前及治療12 周后胰島功能指標（HOMA-IR、HOMA-β、FINS）。（4）治療前及治療12 周后血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA 水平。（5）不良反應（低血糖、嗜睡、腹瀉、腹脹）發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，聯(lián)合組臨床總有效率（98.00%）高于對照組（84.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 血糖、血尿酸及MAU 水平

與治療前相比，治療12 周后兩組FPG、2 hPG、血尿酸、MAU 水平明顯降低，其中聯(lián)合組降低幅度高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖、血尿酸及MAU水平比較（）

表2 兩組血糖、血尿酸及MAU水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 胰島功能指標

與治療前相比，治療12 周后兩組HOMA-IR、FINS 明顯降低，HOMA-β 明顯升高，其中聯(lián)合組改善幅度高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組胰島功能指標比較（）

表3 兩組胰島功能指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA 水平

與治療前相比，治療12 周后兩組血清FABP4、MDA 水平降低，GLUT4、SOD 水平升高，其中聯(lián)合組改善幅度高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA水平比較（）

表4 兩組血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.5 不良反應發(fā)生率

聯(lián)合組不良反應發(fā)生率（12.00%）與對照組（6.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

T2DM 與環(huán)境、遺傳等因素有關，若未及時治療，可導致患者代謝功能紊亂，甚至引發(fā)嚴重并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量［5］。因此，及時采取有效的治療對改善T2DM 患者預后至關重要。

目前，臨床治療T2DM 的主要藥物有雙胍類、磺酰脲類及α-糖苷酶抑制劑類等，單一用藥在初始治療時效果較好，但長期療效欠佳，因此常需聯(lián)合用藥，通過疊加藥效以彌補單一用藥的療效不足［6］。格列美脲與二甲雙胍均為臨床治療T2DM 的常用藥物，二者聯(lián)合能獲得良好療效。本研究結果顯示，與二甲雙胍單獨用藥比較，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 的總有效率明顯提高，患者FPG、2 hPG、血尿酸、MAU 水平均明顯降低，與既往研究［7］結果基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍在提高HOMA-β、降低HOMAIR、FINS 方面具有明顯優(yōu)勢。分析其原因在于，雙胍類藥物中的二甲雙胍可通過抑制肝臟中葡萄糖的輸出，促進肝臟、肌肉細胞等對葡萄糖的吸收作用，降低體內(nèi)血糖水平［8］。格列美脲可通過結合胰島B細胞表面磺酰脲受體，關閉鉀通道，引起細胞膜去極化，使鈣離子內(nèi)流，促進胰島素釋放，抑制肝臟內(nèi)葡萄糖合成，從而降低血糖；此外，格列美脲具有雙重作用機制，還可對胰島素分泌進行生理性刺激，進而增敏胰外胰島素，改善胰島素抵抗，進而達到控制血糖的目的［9］。格列美脲可與血漿蛋白結合，其生物利用度可高達100%，且藥效持久，與二甲雙胍聯(lián)合后，可相互促進，有效促進胰島B 細胞分泌胰島素，增強機體對葡萄糖的重吸收作用，從而起到降糖、提高胰島功能的作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 患者可進一步下調血清FABP4、MDA 水平，提高血清GLUT4、SOD 水平。其中FABP4 是臨床檢測代謝綜合征的生物學標志物，雖不參與糖代謝過程，但受不飽和長鏈脂肪酸、胰島素等轉錄調控，可通過降解過氧化物酶增殖激活受體γ 參與胰島素抵抗，其高表達可損傷胰島素信號通路，促使胰島素抵抗發(fā)生［10］。GLUT4 作為葡萄糖轉運蛋白，介導了葡萄糖在細胞內(nèi)外的轉運，長期高血糖狀態(tài)會促使GLUT4 低表達，抑制組織細胞攝取和利用葡萄糖，促使胰島素抵抗，加重糖代謝紊亂，從而加速糖尿病進展［11］。氧化應激反應是糖尿病及其相關并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中的獨立危險因素［12］。MDA 表達水平可反映機體氧化應激反應程度，在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［13］。SOD 系氧自由基清除劑，可維持機體氧化與抗氧化平衡，降低機體氧化應激反應程度，從而抑制T2DM 進展［14］。由此可見，聯(lián)合組治療方案可有效改善患者氧化應激反應及胰島素抵抗。原因在于格列美脲與二甲雙胍的雙重藥效作用下，可進一步促進機體氧化與抗氧化平衡，清除氧自由基，抑制氧化應激反應，刺激機體分泌胰島素，改善胰島素抵抗，從而延緩T2DM 疾病進展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，格列美脲與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM 患者在改善胰島功能方面的作用顯著，能有效緩解患者氧化應激反應，調控血糖水平，提高臨床療效。