李德平，李燕，徐小軍

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

甘草酸二銨（diammonium glycyrrhizinate，DG）為我國(guó)傳統(tǒng)中藥甘草所含活性成分甘草次酸的左旋構(gòu)型，其臨床適應(yīng)證為伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的急、慢性病毒性肝炎。還由于其具有較強(qiáng)的抗炎、改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞和抗免疫性肝纖維化等作用［1］，現(xiàn)臨床上用于肝病、皮膚病等多種疾病的治療［2］。隨著其臨床的廣泛應(yīng)用，DG 引發(fā)的藥品不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）也被逐漸報(bào)道。本文就國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的DG 所致ADR 病例進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其不良反應(yīng)特點(diǎn)與規(guī)律，為其臨床合理使用、用藥監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料和方法

在中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、維普網(wǎng)和PubMed 等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年10 月30 日，以（“甘草酸二銨”O(jiān)R“甘利欣”）AND（“不良反應(yīng)”O(jiān)R“引起”O(jiān)R“導(dǎo)致”）為檢索詞進(jìn)行交叉搭配檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以（“diammonium glycyrrhizinate”）AND（“adverse reaction”O(jiān)R“adverse drug reaction”)為檢索詞進(jìn)行交叉搭配檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)，下載病例報(bào)告原文，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)和綜述性文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)的ADR 相關(guān)情況進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)，分析DG 引起的ADR 與患者性別、年齡、給藥情況、發(fā)生時(shí)間等的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索篩選出關(guān)于DG 引起ADR 的文獻(xiàn)39 篇，全部為中文文獻(xiàn)，其中16 篇（41.03%）屬于北大中文核心期刊或者中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（中國(guó)科技核心期刊），文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高。

2.2 患者基本情況

39 篇文獻(xiàn)共涉及52 例有效病例，其中，男性44 例（84.62%），女性8 例（15.38%）。最小年齡為17 歲，最大年齡為82 歲，＞18～45 歲年齡段ADR 發(fā)生最多，為21 例（40.38%）。見表1。

表1 DG所致ADR病例的年齡與性別分布

2.3 ADR 分類和用藥原因

DG 所致ADR 包括過敏反應(yīng)22 例（42.31%）、心血管系統(tǒng)反應(yīng)12 例(23.08%)、水和電解質(zhì)紊亂8例（15.38.%）、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)3 例（5.77%）、消化系統(tǒng)反應(yīng)2 例（3.85%）、低血糖2 例（3.85%）、內(nèi)分泌紊亂1 例（1.92%）、腎損害1 例（1.92%）、以及其他1 例（1.92%）。在22 例過敏反應(yīng)中過敏性休克占比最高（9 例）。用藥原因主要是肝炎、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化等肝功能異常45 例（86.54%），其次是銀屑病4 例（7.69%）、風(fēng)團(tuán)伴瘙癢1 例（1.92%）、慢性光化性皮炎伴感染1 例（1.92%）、預(yù)防肝功能損害1 例（1.92%）。見表2。

表2 DG所致ADR分類、用藥原因、給藥方式、發(fā)生時(shí)間及參考文獻(xiàn)

2.4 給藥途徑和劑量

52 例ADR 病例中靜脈滴注49 例，口服3 例。靜脈滴注的49 例中：39 例（79.59%）劑量為150 mg，2 例（4.08%）劑量為100 mg，1 例（2.04%）劑量為300 mg，1 例（2.04%）劑量為200 mg，1 例（2.04%）劑量為80 mg。采用5% 葡萄糖溶液（5%GS）作溶劑15 例（30.61%），采用10%葡萄糖溶液（10%GS) 作溶劑12 例（24.49%），采用0.9% 氯化鈉溶液（0.9%NS）作溶劑2 例（4.08%），采用5%葡萄糖氯化鈉溶液（5%GNS）作溶劑1 例（2.04%），溶劑不詳13 例（26.53%），劑量和溶劑均不詳6 例（12.24%）。口服給藥的3 例中：2 例劑量為150 mg，3 次/ 天，1 例劑量為450 mg，3 次/ 天。見表2。

2.5 對(duì)ADR 的處理和轉(zhuǎn)歸

所有文獻(xiàn)報(bào)道中，發(fā)生ADR 后均立即判斷是否和DG 相關(guān)，若判定可能相關(guān)，都給予停藥并對(duì)癥處理。其中9 例過敏性休克患者按治療原則就地?fù)尵群缶謴?fù)正常，其余過敏反應(yīng)患者經(jīng)靜注和（或）口服抗過敏藥物以及其他對(duì)癥處理均恢復(fù)正常，低血鉀癥等電解質(zhì)紊亂經(jīng)過補(bǔ)充鉀鹽等對(duì)癥處理也恢復(fù)正常，無死亡病例。

3 討論

3.1 DG 所致ADR 的特點(diǎn)和規(guī)律

DG 藥品說明書中不良反應(yīng)主要為：（1）消化系統(tǒng)，可出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、腹脹。（2）心腦血管系統(tǒng)，常見頭痛、頭暈、胸悶、心悸及血壓增高。（3）其他，皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫。而我們通過對(duì)報(bào)道的文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，DG 引發(fā)ADR 有以下特點(diǎn)：（1）男性明顯多于女性，集中于18～60 歲年齡段（61.53%），這主要是由于慢性乙型肝炎在男性和青壯年中發(fā)病率高［42］，該年齡段的男性使用本品的機(jī)會(huì)增加，導(dǎo)致DG 在該年齡段的男性中發(fā)生ADR 的概率增加。（2）過敏反應(yīng)占的比例最高（42.31%），尤其是過敏性休克病例較多（17.31%），這可能是由于和其他ADR 相比，過敏性休克具有更高風(fēng)險(xiǎn)、更需及時(shí)處理，這類報(bào)道更容易被雜志接收（報(bào)道偏倚）。從文獻(xiàn)報(bào)道可知，DG 所致過敏反應(yīng)大部分發(fā)生在輸液的30 min內(nèi)，其中，在過敏性休克病例中8 例是發(fā)生在30 min內(nèi)，僅有1 例發(fā)生在第5 天靜滴DG（與復(fù)方丹參注射液序貫靜滴）結(jié)束時(shí)［17］。（3）高血壓與電解質(zhì)紊亂ADR 共20 例，占比38.46%，這是甘草及甘草酸制劑的共性ADR［43］，應(yīng)給予關(guān)注。（4）給藥途徑與ADR 的關(guān)系明顯。52 例病例中49 例是靜脈滴注所引起，僅有3 例為口服引起。（5）ADR 發(fā)生時(shí)間差異性較大，過敏反應(yīng)特別是過敏性休克發(fā)生時(shí)間較短（過敏性紫癜、嚴(yán)重藥疹發(fā)生時(shí)間較晚），神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、高血壓、水電解質(zhì)紊亂和泌乳等出現(xiàn)較晚。

3.2 DG 所致ADR 的預(yù)防和處理

根據(jù)上述DG 所致ADR 的特點(diǎn)，應(yīng)該特別關(guān)注：（1）詢問患者是否有過敏史，尤其是甘草類藥物過敏史。（2）靜脈滴注DG 時(shí)，應(yīng)特別注意加強(qiáng)靜滴30 min 內(nèi)的觀察，如果出現(xiàn)不適癥狀，應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理，尤其是出現(xiàn)喉頭水腫、過敏性休克等先兆癥狀時(shí)，要及時(shí)就地?fù)尵?。?）長(zhǎng)期使用DG的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血壓和血清鉀、鈉水平，若出現(xiàn)高血壓、鈉潴留和低血鉀等ADR，應(yīng)停藥或減量,積極補(bǔ)充鉀鹽等。

4 結(jié)論

盡管DG 相對(duì)安全（暫無致死病例報(bào)道），但其所致ADR 也應(yīng)引起重視，尤其是用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，靜滴后30 min 內(nèi)特別注意觀察，

長(zhǎng)期用藥應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血壓和鉀、鈉水平，以保證用藥安全。