李 歡，馮 磊

1.云南省滇南中心醫(yī)院（紅河州第一人民醫(yī)院）檢驗科，云南 蒙自 661100；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院檢驗科，云南 玉溪 653100

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoida rthritis，RA）是一種常見的自身免疫性疾病，病因尚不明確，發(fā)病特征為慢性骨膜炎侵蝕下層的軟骨組織造成不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞，RA 主要累及關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨質(zhì)，關(guān)節(jié)慢性炎癥會導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形，甚至殘疾，也可以累及全身多個組織和器官，皮膚、血管炎、眼部、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康，早期診斷和積極治療是減少疾病對機體破壞程度的關(guān)鍵。

現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)依然參照美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠臨床表現(xiàn)，此時患者已經(jīng)確診出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞，從而喪失了早期治療的最佳時期。而唯一的血清學(xué)標(biāo)志類風(fēng)濕因子（rheumatoida factor，RF）靈敏度較高，但特異度不高，不利于RA 早期診斷。近年來，很多研究均證實了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，Anti- CCP）對RA 的診斷及病情評價具有很大的診斷價值，比RF有著更好特異性，并且Anti-CCP與RF 聯(lián)合診斷比Anti-CCP 和RF 單獨診斷有更好的特異性和疾病預(yù)測性［2-4］。國內(nèi)有關(guān)Anti-CCP 抗體和RF 診斷RA 文獻較多，但對靈敏度和特異度的報道不一。鑒于此，本研究旨在探究借助診斷試驗Meta 分析方法，綜合分析Anti-CCP 抗體、RF 及兩者聯(lián)合診斷RA 的，以獲得綜合準(zhǔn)確度，用于評價診斷效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機對照試驗。（2）病例組為已確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，對照組為非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組和健康人群。（3）真陽性，假陽性，假陰性和真陰性、靈敏度、特異性或者上述指標(biāo)可通過文獻數(shù)據(jù)計算得到。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多次報道或重復(fù)發(fā)表的文獻僅選擇數(shù)據(jù)最全、最近更新的研究。（2）案例報告、薈萃分析、評論或評論。（3）靈敏度、特異性及樣本數(shù)據(jù)無法獲取。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，搜集Anti-CCP、RF 或Anti-CCP 抗體與RF 聯(lián)合對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷研究。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先要閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、患病例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、真陽性，假陽性，假陰性和真陰性、靈敏度、特異性等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

本研究采用Review Manager 5.4 軟件繪制的漏斗圖來檢驗文獻發(fā)表偏倚。文獻數(shù)據(jù)較為對稱且分布集中，說明文獻數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，整體可信度較為確信，見圖1。

圖1 Anti-CCP抗體、RF及聯(lián)合診斷試驗漏斗圖

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Meta Disc1.4 軟件進行統(tǒng)計分析。定量合并敏感度、特異度，繪制合并ROC曲線，并進行異質(zhì)性檢驗。若存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，反之，采用固定效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

最終納入研究文獻18 篇［5-22］，其中12 篇包括Anti-CCP抗體和RF聯(lián)合診斷。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 異質(zhì)性檢驗

本文采用統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗，＜50%，提示異質(zhì)性可忽略，采用固定效應(yīng)模型?！?0%，提示存在實質(zhì)性的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。經(jīng)RevMan 計算，Anti-CCP 抗體對RA 診斷的=69%，RF 對RA 的=84%，Anti-CCP 抗體和RF 對RA 的=88%。因此本研究采用隨機效應(yīng)模型計算合并量。

2.3 Anti-CCP抗體對RA的診斷價值

采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，Anti-CCP抗體對RA診斷的敏感度、特異性、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診斷比數(shù)比（DOR）分別為0.715（0.694～0.736）、0.914 （0.901～0.925）、10.027 （7.001～14.361）、0.310（0.271～0.354）、33.800（23.095～49.467）。另外繪制Anti-CCP 抗體對RA 的診斷SROC 曲線，其線下曲線面積（AUC）為0.869，見圖2。

圖2 Anti-CCP抗體對RA的診斷SROC曲線

2.4 RF對RA的診斷價值

采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，RF對RA診斷的敏感度、特異性、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診 斷 比 數(shù) 比（DOR）分 別 為0.761 （0.741～0.781）、0.790 （0.772～0.806）、3.605 （2.896～4.487）、0.306（0.250～0.375）、12.158（8.129～18.184）。另外繪制RF 對RA 的診斷SROC 曲線，其線下曲線面積（AUC）為0.837，見圖3。

圖3 RF對RA的診斷SROC曲線

2.5 Anti-CCP抗體和RF對RA的診斷價值

采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，Anti-CCP抗體和RF 對RA 診斷的敏感度、特異性、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診斷比數(shù)比（DOR）分別為0.71（0.692～0.742）、0.934（0.922～0.945）、11.825（7.059～19.807）、0.300（0.243～0.371）、46.783（26.998～81.066）。另外繪制Anti-CCP抗體和RF對RA的診斷SROC曲線，其線下曲線面積（AUC）為0.935，見圖4。

圖4 Anti-CCP抗體和RF對RA的診斷SROC曲線

3 討論

進行RA 診斷試驗研究，其關(guān)鍵是要確定“金標(biāo)準(zhǔn)”，各種篩選方法均以金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。本研究的RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要還是依據(jù)臨床表現(xiàn)診斷，但其操作困難，因此尋找一些靈敏度和特異度高的診斷方法進行篩查診斷非常有必要。本研究根據(jù)文獻報道較多的采用Anti-CCP 抗體、RF及聯(lián)合方法進行篩查，由于各種方法的靈敏度和特異度范圍不一致，而且不同方法的靈敏度、特異度權(quán)重系數(shù)不一。因此，通過Meta-DiSc 進行合并后得到綜合靈敏度、綜合特異度、綜合診斷優(yōu)勢比可以更直接比較各種方法的診斷效果。

SROC 法是診斷試驗綜合評價的常用Meta 分析方法。Anti-CCP 抗體診斷試驗Meta 分析結(jié)果顯示其靈敏度為0.715，特異度為0.914，陽性診斷優(yōu)勢比為33.80，綜合準(zhǔn)確度為0.869；RF診斷試驗Meta分析結(jié)果顯示其靈敏度為0.761，特異度為0.790，陽性診斷優(yōu)勢比為12.158，綜合準(zhǔn)確度為0.837；Anti-CCP抗體與RF聯(lián)合診斷試驗Meta分析結(jié)果顯示其靈敏度為0.71，特異度為0.935，陽性診斷優(yōu)勢比為46.783，綜合準(zhǔn)確度為0.934 7。由此可知，相比RF，Anti-CCP抗體診斷RA能夠獲得較高準(zhǔn)確度的和特異度，但Anti-CCP 抗體與RF 聯(lián)合診斷RA 的準(zhǔn)確度和特異度更高。因此，建議臨床上使用Anti-CCP抗體與RF聯(lián)合診斷RA，便于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，減輕患者身心健康。

雖然本研究通過各種途徑，盡可能全面收集有關(guān)研究文獻，并制定嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，以減少選擇偏倚等因素對研究可靠性和真實性的影響。但可能仍存在許多不足之處。檢索文獻主要為國內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫內(nèi)中文文獻，研究對象主要為中國居民，從而忽略了國家、地理區(qū)域、語言、生活習(xí)性等因素產(chǎn)生的偏倚影響。另外，研究的文獻中，對于沒有代表性、樣本數(shù)量較小的文獻沒剔除?？紤]到諸多的問題，建議在以后的工作中嚴(yán)格按照國際STARD要求進行診斷試驗設(shè)計和報告，以保證研究的高質(zhì)量，為臨床醫(yī)學(xué)的證據(jù)提供真實、可靠的資料，以便于今后更好地進行診斷試驗Meta 評價研究。